Учение о свертывающей системе крови

Систематическое изучение процессов свертывания крови связано с именем русского ученого А. А. Шмидта, заложившего основы ферментативной теории свертывания крови (1872).
По А. А. Шмидту, в образовании кровяного сгустка принимают участие четыре фактора: I — фибриноген, II — протромбин, III — тромбокиназа (по новой терминологии — тромбопластин), IV — ионы кальция.
I, II, IV факторы содержатся в плазме, III — в форменных элементах крови, в основном в тромбоцитах, а также в тканях.
Согласно этой теории, процесс свертывания крови протекает двухфазно. В первой фазе тромбопластин в присутствии ионов кальция превращает протромбин в тромбин. Во второй фазе под влиянием тромбина происходит превращение фибриногена в фибрин.
В дальнейшем было показано, что в циркулирующей крови нет активного тромбопластина. Последний образуется в результате сложного и длительного физико-химического процесса, в котором принимает участие целый ряд ранее неизвестных, новых факторов, о которых будет сказано ниже. Для того чтобы не изменять нумерации фаз свертывания, предложенной А. А. Шмидтом, многие зарубежные ученые фазу образования тромбопластина выделили как «предфазу». В нашей стране получило признание обозначение фаз свертывания крови, предложенное Б. А. Кудряшовым:
I фаза — образование тромбопластина;
II фаза — образование тромбина;
III    фаза — образование фибрина.

В последние годы ретракцию кровяного сгустка и наступающий затем в ряде случаев фибринолиз обозначают «послефазой», или IV и V фазами процесса свертывания.
Основные свойства факторов свертывания крови. Факторы свертывания крови делят на три группы: плазменные, пластиночные и эритроцитарные.
Согласно современной номенклатуре, плазменные факторы свертывания обозначают римскими цифрами (соответственно хронологическому порядку их открытия), а тромбоцитарные — арабскими.

Плазменные факторы свертывания
I. Фибриноген — термолабильный белок, относящийся к гликопротеидам. Он образуется в печени и других органах. В плазме концентрация фибриногена составляет 0,3—0,4 г%.
II.    Протромбин — гликопротеид, в состав которого входят все известные аминокислоты и ряд углеводов. Он синтезируется в печени. Концентрация его в нормальной плазме около 10— 15 мг. Протромбин активизируется тромбопластином, превращаясь в тромбин-белок, близкий по содержанию аминокислот к протромбину, но с более низким молекулярным весом.
III.   Тромбопластин—фермент, образующийся из пластиночного фактора 3 и ряда плазменных факторов (V, VII, X). В тканях он содержится в неактивном состоянии в виде протромбопластина, который под действием вышеуказанных плазменных факторов и проконвертина превращается в тканевый тромбопластин. Тромбопластин принимает участие в превращении протромбина в тромбин.
IV.    Ионы кальция — активаторы многих реакций гемостаза, но в первую очередь присутствие их необходимо для образования тромбопластина.
V. Проакцелерин относят к глобулинам плазмы, поэтому его называют еще плазменным Ас-глобулином. Он синтезируется в печени и является предшественником VI фактора.
VI.    Акцелерин по физико-химическим свойствам идентичен V фактору, но между ними имеется физиологическое различие. В процессе свертывания крови образуется из проакцелерина и появляется в сыворотке (отсюда и название его — сывороточный Ас-глобулин). По сравнению с предыдущим фактором более активен.
VII.   Проконвертин (тромботропин) — γ-глобулин, устойчивый при хранении, поэтому называется еще стабильным фактором. Ускоряет превращение протромбина в тромбин, необходим для активации тканевого тромбопластина. Существует мнение, что в организме синтезируется, как и протромбин, митохондриями печеночных клеток.
VIII.  Антигемофильный глобулин А относится к β-глобулинам крови, устойчив при хранении. В процессе свертывания крови он полностью исчезает, поэтому обнаруживается в плазме и отсутствует в сыворотке. Синтез VIII Фактора происходит преимущественно в печени, но депонируется он в селезенке. Принимает участие в образовании кровяного тромбопластина наряду с IX фактором.

IX.  Антигемофильный глобулин В, или Кристмас-фактор (назван по фамилии больного, у которого был обнаружен дефицит его). Он присутствует в сыворотке крови в неактивной форме, активизируясь лишь при контакте с инородной поверхностью. В отличие от VIII фактора, в процессе свертывания не расходуется, участвуя лишь в качестве катализатора, поэтому обнаруживается в сыворотке в значительном количестве.
X. Фактор Коллера преимущественно участвует в превращении протромбина в тромбин. В отличие от VII и IX факторов быстро разрушается, поэтому не содержится в долго хранящейся сыворотке.
XI.    Плазменный предшественник тромбопластина (ППТ) относится к β2-глобулинам, принимает участие в образовании тромбопластина путем активации VIII фактора.
XII.   Фактор Хагемана — β-глобулин, в плазме находится в неактивном состоянии, так как блокирован ингибитором, который разрушается при соприкосновении с шероховатой поверхностью.

Пластиночные факторы:
1-й    фактор ускоряет превращение протромбина в тромбин подобно V фактору (проакцелерину);
2-й    фактор обладает фибринопластической активностью, то есть, подобно действию тромбина, ускоряет превращение фибриногена в фибрин;
3-й    фактор — липопротеид, относится к α-глобулинам. Принимает участие в образовании кровяного тромбопластина, в связи с чем называется также тромбопластическим фактором пластинок (кровяной протромбокиназой);
4-й    фактор — антагонист гепарина;
5-й    фактор — фибриногеноподобная субстанция, способствующая агломерации тромбоцитов и вязкому метаморфозу;
6-й    фактор — антифибринолитический;
7-й    фактор — ингибитор тромбопластина;
8-й    фактор — ретрактозим, обеспечивающий ретракцию кровяного сгустка;
9-й    фактор — серотонин, обладающий сосудосуживающим действием и повышающий проницаемость сосудов;
10-й   фактор — стабилизирует Ас-глобулин;
11-й   фактор — липидный прокоагулянт.

За последнее время различные факторы свертывания крови открыты в эритроцитах (тромбопластический, антигепариновый, ингибитор тромбопластина, фибриноген эритроцитов, ингибиторы и активаторы фибринолиза, фибриностабилизирующий фактор). В условиях нормального гемостаза роль их невелика. Но зато они приобретают большое значение при различных патологических состояниях, сопровождающихся повышенным внутри- сосудистым гемолизом. В этом случае наблюдаются расстройства гемокоагуляции, лежащие в основе тромбогеморрагических осложнений (Я. И. Выговская, 1971; К. Rabi, 1974).

Схема свертывания крови. До сих пор нет единой общепризнанной схемы свертывания крови, поскольку характер взаимодействия отдельных факторов свертывающей системы крови еще изучен недостаточно.
Установлено, что в процессе свертывания крови образуются две самостоятельные активные системы тканевого и кровяного тромбопластина, которые условно обозначены как внешняя и внутренняя системы коагуляции. Последняя включает только кровяной тромбопластин, превалирует при внутрисосудистом тромбозе, тогда как внешняя система, включающая тканевой тромбопластин, является основной при травмах и обширных повреждениях тканей.
Нарушение целостности сосуда приводит к активации проконвертина и при участии тромбопластина и ионов кальция — к образованию специфически действующего тканевого конвер- тина. Одновременно с этим начинает активироваться и внутренняя система свертывания. При контакте с поврежденной поверхностью сосуда разрушается ингибитор XII фактора. Последний совместно с VIII, IX, X и XI факторами, а также с 3 фактором пластинок в присутствии ионов кальция образует кровяной конвертин.
В дальнейшем процессы образования тканевого и кровяного тромбопластинов идут, по-видимому, не параллельно, так как появление активного тканевого тромбопластина происходит гораздо раньше, чем кровяного. Конвертин вызывает образование небольшого количества тромбина, необходимого для превращения проакцелерина в высокоактивный акцелерин, а также для «лабилизации» тромбоцитов и высвобождения 3-го фактора. В свою очередь конвертин активируется акцелерином и вызывает образование активных кровяного и. тканевого тромбопластинов.
Согласно мнению М. Stefanini, W. Dameshek (1962), процесс свертывания крови может быть разделен на две фазы: медленную и быструю. Медленная приводит к образованию минимального количества тромбина, который является мощным аутокатализатором, вызывающим лавинообразное появление больших количеств тромбина (быстрая фаза). За счет последнего осуществляется превращение фибриногена в фибрин. Следовательно, тромбин помимо своей обычной функции — превращения фибриногена в фибрин — выполняет еще роль аутокатализатора.
Образование фибрина осуществляется в два этапа. На первом этапе под влиянием тромбина происходит протеолиз фибриногена с образованием фибрин-мономера. На втором этапе под влиянием фибриностабилизирующего фактора плазмы происходит полимеризация фибрин-мономера в фибрин-полимер, то есть кровяной сгусток. Дальнейшая ретракция сгустка и фибринолиз составляют самостоятельный процесс, связанный с воздействием специфических ферментативных факторов.

В настоящее время предложено около 20 различных схем свертывания крови (R. Biggs, R. McFarlane, Б. А. Кудряшов, А. А. Маркосян, М. С. Мачабели и др.). Это лишний раз свидетельствует о том, насколько сложен процесс коагуляции крови.
Антисвертывающая система крови. В циркулирующей крови факторы свертывания находятся в неактивной форме в виде так называемых «предшественников», или «прокоагулянтов», деятельность которых подавлена ингибиторами процесса свертывания, или физиологическими антикоагулянтами. Самым мощным из них является гепарин, вырабатываемый тучными клетками — гепариноцитами — и воздействующий на все фазы свертывания крови, но в основном на превращение протромбина в тромбин.
Кроме него существуют антитромбины, являющиеся антагонистами тромбина и препятствующие превращению фибриногена в фибрин, а также ингибиторы тромбопластина (антитромбопластины) и ряда плазменных факторов свертывания.
В крови человека содержится также недеятельный глобулин — плазминоген (иначе — профибринолизин), который под влиянием фибринокиназ превращается в активный плазмин (то есть фибринолизин), вызывающий растворение сгустка. Активаторами фибринолизина могут быть фибринокиназы тканевого, плазменного и бактериального происхождений. Фибринолитическая система имеет и свои ингибиторы: антифибринолизин и ряд антифибринокиназ.
Под влиянием плазмина происходит не только фибринолиз, но также фибриногенолиз и протеолиз ряда факторов свертывания (V, VIII и др.). Равновесие между активаторами фибринолизина и его ингибиторами обеспечивает нормальную фибринолитическую активность.
Б. А. Кудряшов установил, что введение умеренных доз тромбопластина и тромбина в яремную вену крыс, находящихся в обычном состоянии, сопровождается резким снижением тромбопластической функции крови и увеличением количества гепариноподобных веществ, препятствующих свертыванию крови. В то же время у крыс, подвергнутых глубокому эфирному наркозу, введение тромбина вызывает мгновенную смерть от множественного образования тромбов. Внутрисосудистое введение тромбина лягушке с денервированной конечностью вызывает образование тромбов только в ней, тогда как в остальных частях тела кровь лишается способности свертываться. На основании этих наблюдений можно предполагать, что в организме существует физиологическая антисвертывающая система, рефлекторно реагирующая на количественные изменения тромбина в кровяном русле и препятствующая свертыванию крови.

СХЕМА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ ПО Б. А КУДРЯШОВУ

Согласно концепции Б. А. Кудряшова, антисвертывающая система состоит из двух частей: «первой антисвертывающей системы», блокирующей действие минимальных (подпороговых) концентраций тромбина путем инактивации его антитромбином и частично — поглощением ретикулоэндотелиальной системой, и «второй антисвертывающей системы», обеспечивающей поступление в кровь гепарина и активаторов фибринолитической системы (при значительном увеличении количества тромбина), что осуществляется благодаря сосудистой хеморецепции и нейрогуморальной регуляции процесса свертывания крови.
Следовательно, появление тромбина в крови может привести к различным реакциям: либо к образованию тромбов, например, в патологических условиях, когда отсутствует достаточный контроль антисвертывающей системы, либо к блокированию свертывающего механизма, что наблюдается в нормальных физиологических условиях, когда кровь в сосудистом русле сохраняется в жидком состоянии. Ведь, в сущности, в крови здоровых людей факторы, принимающие участие в свертывании крови (прокоагулянты), находятся в избытке, тогда как для нормального гемостаза необходимы минимальные концентрации их (протромбина всего 10%, фибриногена — 25— 40%, антигемофильных глобулинов: А —35%, В — 50%). Снижение концентрации проконвертина с 50 до 6% почти не отражается на количестве образующегося тромбопластина. Количество тромбоцитов примерно в шесть раз больше, чем это необходимо для нормального процесса свертывания крови. Одним из условий, предупреждающих внутрисосудистое свертывания крови, является противодействие ингибиторов процесса свертывания и высокая фибринолитическая активность плазмы.
Таким образом, под свертывающей системой крови следует понимать сложный физиологический комплекс, в котором свертывающий и антисвертывающий механизмы постоянно находятся в динамическом взаимодействии, что обеспечивает их функциональное равновесие, препятствуя внутрисосудистому свертыванию крови.
В настоящее время учение о свертывающей системе крови перешагнуло рамки гематологии и является одной из важнейших общепатологических проблем, так как в последние годы участились тромбоэмболические осложнения при различных заболеваниях (атеросклероз, гипертоническая болезнь, ревматизм, сахарный диабет, злокачественные новообразования и др.), а также в послеоперационном и послеродовом периодах.