Острый лейкоз

Клиническая картина.
Острый лейкоз встречается преимущественно в молодом возрасте (до 30 лет) и несколько чаще у мужчин. Начальный период его характеризуется либо бессимптомным течением, либо постепенно развивающейся общей слабостью, недомоганием, болями в костях и суставах, субфебрильной температурой. Лишь спустя несколько недель появляются характерные признаки болезни. В других случаях заболевание возникает внезапно с ангины или острого геморрагического диатеза на фоне высокой лихорадки. В дальнейшем острый лейкоз развивается бурными темпами с быстрым нарастанием основных симптомов — прогрессирующей анемии, развернутой картины геморрагического диатеза, изнуряющей лихорадки и язвенно-некротических процессов в полости рта и зева. Характерная для начального периода катаральная ангина очень быстро переходит в некротическую, появляется язвенный стоматит, иногда воспалительно-некротический процесс распространяется на слизистую твердого и мягкого нёба, надгортанник и даже трахею. В развитии некрозов основное значение придается понижению защитной функции организма, хотя не исключается также влияние антиметаболитов и стероидных t гормонов, особенно при длительном их применении. Больных беспокоит боль в костях и суставах, а иногда зубная боль, возникающая вследствие поднадкостничной лейкемической инфильтрации.
При объективном исследовании больного обращает внимание бледность кожи и видимых слизистых оболочек. Геморрагические проявления у большинства носят характер обширных кровоизлияний в кожу и подкожную клетчатку (рис. 15) или профузных кровотечений из слизистых оболочек. Возможны также субконъюнктивальные кровоизлияния в сетчатку глаза и головной мозг ( рис. 16). Реже наблюдаются точечные геморрагии на коже и слизистых оболочках. В возникновении геморрагического диатеза основная роль принадлежит тромбоцитопении. Наряду с ней имеет значение поражение сосудистой стенки, обусловленное лейкемической инфильтрацией последней, а также нарушение коагуляционных свойств крови (в частности повышение фибринолитической активности крови), что в совокупности определяет тяжесть геморрагических проявлений при остром лейкозе.

Рис. 15. Острый лейкоз. Обширные кровоизлияния в кожу и подкожную клетчатку.

Вследствие глубоких дистрофических изменений в миокарде сердце увеличено в размерах, тоны глухие, систолический шум на всех отверстиях сердца, пульс частый и малый, артериальное давление резко снижено. На электрокардиограмме обнаруживаются признаки очагового поражения миокарда. Иногда развивается сухой или экссудативный перикардит. Возникает пневмония, на фо’не которой возможно грибковое поражение — кандидамикоз, очаги некроза или лейкемической инфильтрации в легочной паренхиме. Легочные поражения часто осложняются экссудативным плевритом или развитием в полости плевры транссудата вследствие сдавления путей оттока увеличенными лимфоузлами. В исключительно редких случаях развитие плеврита может быть связано с лейкозной инфильтрацией плевры. Клинически подобные формы характеризуются упорным течением, наличием геморрагического выпота, быстрым накоплением его после повторных пункций, сочетанием плеврита с перикардитом, увеличенными прикорневыми или медиастинальными лимфоузлами, а так же лейкозной инфильтрацией в легких. На фоне лейкозного процесса может развиться туберкулез (в виде первичного комплекса или обострения фиброзно-очагового процесса), который принимает иногда диссеминированный характер.

Рис. 16. Острый лейкоз. Обширные субконъюнктивальные кровоизлияния обоих глаз.

Возможны изменения в других органах в виде токсического раздражения почек, функциональных нарушений печени, желудочно-кишечных расстройств, различного рода изменений нервной системы и т. п. Развитие последних связывают с геморрагиями, острым набуханием и отеком мозга, демиелинизацией черепно- и спинномозговых нервов, реже — лейкемической инфильтрацией мягкой мозговой оболочки, мозговой ткани и нервов. При остром лейкозе неврологическая симптоматика весьма вариабельна и проявляется астено-вегетативным синдромом, пирамидной недостаточностью, менингеальным синдромом и, наконец, поражением черепномозговых нервов.
В связи с развитием субпериостальных лейкемических инфильтратов появляется болезненность в костях при поколачивании, особенно в грудине (симптом стернальгии). Увеличение селезенки, печени и лимфоузлов, обусловленное лейкемической метаплазией, в начальных стадиях острого лейкоза незначительно и непостоянно, так как степень развития метаплазии в органах, по нашим наблюдениям, зависит в основном от продолжительности течения патологического процесса. Только в более поздних стадиях, особенно при затяжном течении лейкемического процесса, отмечается выраженная гепато-спленомегалия. На ощупь вышеуказанные органы плотны и безболезненны.
Однако наблюдаются опухолевидные формы острого лейкоза (примерно до 10% всех случаев), которые с самых ранних стадий заболевания характеризуются резким разрастанием лейкемических очагов в различных органах: лимфатических узлах (особенно средостения), селезенке, коже (лейкозные фунгоиды), в ретробульбарной клетчатке глаза, например, при хлоролейкозе (рис. 17), что иногда служит поводом к ошибочной диагностике злокачественного новообразования.

Рис. 17. Хлорома. Орбитальные опухоли.

В зависимости от преобладания в клинической картине отдельных симптомов заболевания выделяют несколько клинических вариантов острого лейкоза — анемический, язвенно-некротический, геморрагический, септический, опухолевидный и смешанный. Однако такое деление весьма условно, так как в подавляющем большинстве случаев рано или поздно клинические проявления становятся многообразными и больные погибают при развернутой картине лейкоза.

Терминальная стадия болезни характеризуется прогрессированием основных симптомов заболевания, связанных с резким угнетением нормальных ростков кроветворения. В частности, анемия в течение очень короткого промежутка времени достигает чрезвычайно высокой степени. На местах кровоизлияний в связи с глубоким нарушением трофики возникают некрозы, осложняющиеся вторичной инфекцией. Неуклонно прогрессируют септицемия и общая интоксикация организма. В этом периоде заболевания температура резко повышается до 39—40°, опережая нередко появление других симптомов, характерных для конечного периода, — резкой слабости, адинамии, нарушений деятельности желудочно-кишечного тракта, упадка сердечно-сосудистой деятельности. К проявлению терминальной стадии относится и возникновение очагов саркомного роста в коже, миокарде, почках (Н. А. Краевский с соавт., 1965).

Картина крови при острых лейкозах характеризуется следующими признаками:
1. Появлением в лейкограмме недифференцированных клеточных элементов — бластов, составляющих основную массу клеток (рис. 18).
2. Наличием так называемого лейкемического провала (hiatus leucaemicus), выражающегося в отсутствии промежуточных форм между недифференцированными клетками и зрелыми нейтрофилами в связи с прекращением созревания кровяных элементов на стадии материнской кровяной клетки.
3. Отсутствием в лейкоцитарной формуле эозинофилов и базофилов, что при учете лейкемического провала позволяет дифференцировать острый лейкоз от хронического миелолейкоза, которому свойственна так называемая эозинофильно-базофильная ассоциация и сохранение перехода от «бластных» элементов к зрелым нейтрофилам, то есть наличие миелоцитов, метамиелоцитов и др.
4. Резко выраженной анемией, являющейся своего рода барометром тяжести течения лейкемического процесса, и тромбоцитопенией (часто ниже критического уровня), развитие которых связано с пролиферацией недифференцированных элементов, утративших способность к созреванию. Анемия достигает обычно крайних степеней — содержание Нb падает до 20—30%, а количество эритроцитов — до 1 —1,5 млн. в 1 мм^3.

Рис. 18. Периферическая кровь при остром лейкозе (иммерсия). Недифференцированные властные клетки.

Общее количество лейкоцитов при остром лейкозе колеблется в больших пределах — от лейкопенических цифр до 200 000 — 300 000 и более в 1 мм3 крови. Лейкопения — это признак относительно ранней стадии заболевания. Наряду с этим она наблюдается при сочетании острого лейкоза с туберкулезной инфекцией, которая оказывает угнетающее действие на лейкопоэз вплоть до полного регрессирования морфологических признаков лейкоза; может быть обусловлена наличием в крови антилейкоцитарных аутоантител; наконец, не исключается возможная трансформация гиперпластического процесса в аплазию в результате длительного лечения антиметаболитами и стероидными гормонами, когда вследствие непрерывного обмена и гибели лейкоцитов наступает истощение процесса костномозгового кроветворения.
Существовавшее прежде мнение о принадлежности острых лейкозов к единой группе мономорфных заболеваний — гемоцитобластозов — в настоящее время подверглось коренному пересмотру. Изучение ультраструктуры и цитохимических особенностей бластных клеток свидетельствует о значительном их полиморфизме, чем объясняется вариабельность клинических проявлений заболевания, различный характер его течения, неодинаковая чувствительность к цитостатикам, наконец, возможность достижения и продолжительность ремиссии.
Большинство гематологов выделяют 7 клинико-цитологических вариантов острого лейкоза: недифференцируемый, лимфобластный, миелобластный, монобластный, миеломонобластный, промиелоцитарный и эритромиелоз.
В клинической картине их имеются некоторые отличительные черты, но не всегда уловимые и не дающие достаточных оснований для диагностики конкретной формы острого лейкоза, Подчас весьма затруднительна цитоморфологическая идентификация бластных клеток в связи с выраженной анаплазией их при лейкозах, значительным отклонением их структуры от аналогичных клеточных форм, наблюдаемых у здоровых лиц в пунктате костного мозга. Лейкемические бластные клетки отличаются вариабельностью размеров, диспропорцией в созревании ядра и цитоплазмы, неравномерным распределением ядерного хроматина, изменением формы и числа ядрышек и т. п.
В связи с этим в настоящее время идентификация бластных клеток проводится с помощью цитохимического исследования, связанного с выявлением в них пероксидазы, липидов, гликогена, кислой фосфатазы, неспецифической эстеразы и т. п. (табл. 3).
При проведении цитохимической дифференциации следует прежде всего исходить из оценки результатов реакций на пероксидазу и липиды. В зависимости от положительной или отрицательной реакции бластные клетки сразу удается отнести к одной из двух больших групп — с лимфоидным или миелоидным типом обмена. К первой группе относятся недифференцируемый и лимфобластный лейкозы, характеризующиеся отрицательной реакцией на пероксидазу и липиды; ко второй — все остальные варианты острого лейкоза, при которых бластные клетки содержат пероксидазу и липиды. Как дополнение к этому при лимфобластном лейкозе выделяется положительная PAS-реакция в гранулярной форме (рис. 19), свидетельствующая об отложении гликогена в бластных клетках в виде крупных гранул и глыбок, а при недифференцированном лейкозе все отрицательные цитохимические реакции (включая PAS-реакцию).

Рис. 19. Острый лимфобластный лейкоз. Отложение гликогена в виде гранул в цитоплазме бластных клеток (положительная крупногранулярная PAS-реакция).

Более затруднительна цитохимическая дифференциация во второй группе острого лейкоза, где метаболическая направленность анаплазированных клеток почти однотипная. Но в этом случае возникающие затруднения при цитохимическои дифференциации разрешаются благодаря тщательной гистоморфологической характеристике бластных клеток. Например, при гистомонобластном и промиелоцитарном лейкозах, а также при эритромиелозе обращают на себя внимание характерные морфологические признаки бластных клеток. В первом случае они отличаются различными размерами с причудливой формой ядра, сохраняющего нежнопетлистую структуру, с наличием в некоторых из них нуклеол. В голубой или синей цитоплазме овальной или вытянутой формы имеется пылевидная азурофильная зернистость (рис. 20).
При промиелоцитарном лейкозе в периферической крови свыше 30% крупных клеток неправильной формы с небольшими эксцентрично расположенными ядрами и обильной азурофильной зернистостью. Внешне промиелоциты как бы похожи на эозинофильные гранулоциты.
Острый эритромиелоз характеризуется появлением в периферической крови незрелых ядросодержащих клеток эритроидного ряда, отчасти напоминающих мегалобластоидные клетки с наличием в ядрах большого числа нуклеол и фигур митозов.
Наибольшие затруднения возникают при дифференциации миелобластного и мономиелобластного лейкозов (рис. 21) как при цитоморфологическом, так и цитохимическом исследованиях. Для последнего считается более характерной высокая активность кислой фосфатазы.и неспецифической эстеразы (в отличие от острого миелолейкоза), которая не исчезает даже после добавления ингибитора — натрия фторида.
Своевременное установление цитоморфологического варианта острого лейкоза позволяет предвидеть последующее течение заболевания и наметить конкретный план лечения. С этой точки зрения необходимо прежде всего иметь четкие критерии для разграничения лимфо- и миелобластного варианта, так как к ним относятся от 75 до 92% всех случаев острого лейкоза (Т. Н. Стренева, 1975).
На основании вышеизложенного представляется более правомочным утверждение о существовании не острого лейкоза, а острых лейкозов.

В условиях современной цитостатической терапии изменились клинические и морфологические проявления заболевания, что в литературе называется «патоморфозом острого лейкоза». Клинически это проявляется учащением некоторых симптомов, ранее не присущих данному заболеванию, или появлением редких симптомов, что в свою очередь связано с двумя факторами: смещением локализации лейкозного процесса и токсическим воздействием цитостатических средств на фоне возросшей длительности болезни. Так, по материалам гематологического отделения ЦОЛИПК (Ф. Э. Файнштейн с соавт., 1975), за период с 1967 по 1975 г. зарегистрированы синдром нейролейкоза у 12% больных, поражение печени — у 22%, сердца — у 5%, желудочно-кишечного тракта — у 15%, гипоплазия кроветворения — у 93% и подавление иммунитета — у 85%.
Наиболее типичным проявлением патоморфоза леченного острого лейкоза служит нейролейкоз, появление которого обусловлено развитием лейкозного процесса в нервной ткани, служащей «фармакологическим убежищем» для лейкозных клеток в силу непроницаемости гематоэнцефалического барьера для большинства цитостатических противолейкозных средств (В. Г. Исаев с соавт., 1973; Л. Г. Ковалева, 1974, и др.). Неврологическая симптоматика его зависит от локализации лейкозного процесса, в соответствии с чем выделено 4 варианта нейролейкоза: менингоэнцефальный; локальное поражение головного мозга; поражение черепномозговых нервов; периферические поражения нервных корешков и стволов. Возможны также и бессимптомные формы нейролейкоза, диагностируемого подчас лишь при исследовании спинномозговой жидкости. В таких случаях основанием для его диагноза служат цитоз более 10 в мм^3 ликвора и обязательно наличие бластных клеток.
Наблюдаемое вследствие токсического влияния цитостатических средств угнетение кроветворения и различных звеньев гуморального и клеточного иммунитета способствует учащению тяжелых инфекционных осложнений. В условиях современной химиотерапии возможно развитие мочекислой нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты вследствие- выраженного лейколиза и активного катаболизма пуринов. На основании вышеизложенного очевидна необходимость дальнейшей разработки клиники острого лейкоза в условиях современной терапии и соответственно этому коррекции лечебно-профилактических мероприятий.
Дифференциальную диагностику острого лейкоза следует проводить чаще всего с лейкемоидными реакциями, метастазами рака в костную систему, инфекционным мононуклеозом, острой гемолитической анемией и гипопластическими состояниями кроветворения.

По клиническому течению острого лейкоза выделяют 3 варианта болезни: молниеносную форму (с длительностью течения не более 1 мес.); с острым течением — до 6 мес. и с затяжным течением — от 1/2 года до 2 лет и более. С введением в практику современных методов лечения (антиметаболитов и кортикостероидов) течение острого лейкоза изменилось, стали возможными закономерные ремиссии, что привело к значительному продлению жизни больных (до 5 лет и более).
Прогноз во всех случаях остается неблагополучным. Смерть больных обусловлена обострением и прогрессированием лейкозного процесса. В результате этого возникает аутоинтоксикация, связанная с массовой гибелью лейкоцитов и наводнением организма продуктами распада нуклеиновых соединений, что наряду с анемией и септицемией приводит к развитию необратимых дистрофических изменений в различных органах и тканях. Другими причинами смерти являются пневмонии (возникающие нередко при наличии специфического лейкозного поражения легких), прогрессирующая сердечно-сосудистая недостаточность, кровоизлияния в мозг, носящие подчас характер массивных или множественных геморрагий, нейролейкоз, чаще наблюдаемый при остром лимфобластном лейкозе. Возможны и более редкие причины — перитонит, разрывы селезенки, желудочно-кишечные кровотечения, обострение туберкулеза легких (который на фоне лейкозного процесса часто принимает диссеминированную форму) и т. д.
Лечение острого лейкоза должно быть комплексным, включающим кортикостероидные гормоны, цитостатические препараты, гемотрансфузии и антибиотики.
Кортикостероидные гормоны обладают «дезаллергизирую- щим» действием, уменьшают проницаемость сосудов, но главное — подавляют митотические процессы преимущественно в родоначальных клетках (на чем основан их цитостатический эффект) и стимулируют нормальное кроветворение. При остром лимфолейкозе (особенно у детей) клинико-гематологическая ремиссия достигается в основном с помощью кортикостероидов.
Кортикостероидные гормоны применяют при остром лейкозе в максимально переносимых дозах (преднизолон в сутки из расчета 1 мг на 1 кг массы больного) до наступления клинической и гематологической ремиссии (примерно 2—3 нед). Это в свою очередь обусловлено тем, что цитостатическое действие противолейкозных препаратов, в частности 6-меркаптопурина, проявляется не ранее 2—3-й недели его применения. В дальнейшем суточную дозировку преднизолона постепенно снижают до поддерживающих доз (15—20 мг) в течение нескольких месяцев и даже лет. В таких случаях целесообразно периодически производить смену препарата (преднизолон, триамцинолон и др.), сочетая их с анаболическими препаратами (дианобол, неробол, метандростенолон и др.— по 20—30 мг в сутки), учитывая катаболический эффект кортикостероидов.
Большое место в лечении острого лейкоза занимают цитостатические средства, которые подразделяются на следующие группы:
антиметаболиты (6-меркаптопурин, метотрексат, цитозинарабинозид);

Рис. 22. Схема клеточного цикла.
G1 — пресинтетическая стадия; S — стадия синтеза ДНК; G2— постсинтетическзя стадия; М — стадия деления;
G0 — состояние покоя.

алкалоиды барвинка розового (винбластин, винкристин);
алкилирующие соединения (циклофосфан);
противоопухолевые антибиотики (рубомицин, даунорубицин и др.);
ферментативные препараты (L-acnaрагиназа).

Наиболее широкое применение получили антиметаболиты, механизм действия которых сводится к подавлению пролиферации бластных клеток путем нарушения в них синтеза нуклеиновых кислот. Антиметаболиты подразделяются на антагонисты пурина (6-меркапто- пурин), фолиевой кислоты (метотрексат) и пиримидина (цитозин-арабинозид), входящих в состав нуклеиновых кислот.
Из всех перечисленных антиметаболитов первое место как по терапевтической активности, так и по наименьшей токсичности занимает 6-меркаптопурин, который тормозит синтез пуринов в фазе S-клеточного цикла.
Митотический цикл состоит из 4 фаз (рис. 22): пресинтетической (G1), фазы синтеза ДНК (S), премитотической (G2) и митоза (М). После завершения митоза дочерние клети приступают к синтезу ДНК не сразу, а через некоторый промежуток времени. Эта фаза митотического цикла именуется пресинтетической. За ним следует синтетическая фаза (S), характеризующаяся синтезом ДНК. Митоз (М) начинается не сразу после синтеза ДНК. Ему предшествует премитотическая фаза (G2), в которой заканчиваются подготовительные процессы, необходимые для деления. После окончания митоза часть клеток сразу входит в клеточный цикл, а другая остается в состоянии покоя (G0).
6-Меркаптопурии назначают из расчета 2,5—3 мг на 1 кг массы больного (взрослому в день 3—4 таблетки по 50 мг) до наступления ремиссии. Если через 2—3 нед от начала лечения улучшения не наблюдается, суточная доза может быть увеличена до 4—5 мг на 1 кг массы.
Препарат показан и при лейкопенической форме лейкоза, так как ориентиром в решении вопроса о его назначении служит не периферическая кровь, а состояние костномозгового кроветворения. Противопоказан при истинной гипоплазии костного мозга, возникающей вследствие длительного его применения и проявляющейся обычно резко выраженной лейкопенией (ниже 2000) и тромбоцитопенией с геморрагическим диатезом.

В стадии ремиссии рекомендуется поддерживающая терапия в амбулаторных условиях (по 50 мг в сутки), поскольку с отменой препарата уже по истечении 1,5—2 нед в костном мозге и периферической крови появляются бластные клетки. При этом на курс лечения рекомендуется давать не более 5—7 г. В соответствии с этим выделяют 2 вида ремиссии при остром лейкозе — полную и неполную. Первая характеризуется отсутствием клинических проявлений заболевания, нормальной картиной периферической крови и содержанием в пунктате костного мозга не более 5—10% бластных клеток. При неполной ремиссии на фоне клинического благополучия содержание последних в костномозговом пунктате и периферической крови повышено, иногда в значительных пределах.
Метотрексат (аметоптерин) — синергист 6-меркаптопурина. Он препятствует превращению фолиевой кислоты в метаболически активную ее форму — фолиновую кислоту, которая принимает участие в биосинтезе тимина, пуринов и ряда других протеинов. Препарат назначают внутрь по 2,5— 5 мг в день в
2 приема или чаще внутримышечно по 15—40 мг 1 раз в 4 дня. Метотрексат показан при отсутствии лечебного эффекта от
6-меркаптопурина, при развитии резистентности к нему вследствие повторного применения, а также в случае поражения центральной нервной системы у больных острым лейкозом.
В последнем случае он вводится интралюмбально по 10—15 мг в 3 мл изотонического раствора натрия хлорида 2—3 раза в нед до максимальной санации спинномозговой жидкости. К сожалению, метотрексат обладает выраженной токсичностью, проявляющейся развитием язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, тяжелым угнетением кроветворения и часто облысением.
Цитозин-арабинозид, как и все антиметаболиты, блокирует митотический цикл властной клетки в фазе S (путем нарушения синтеза пиримидина). Оптимальная суточная доза его равна 100 мг. Препарат вводят внутривенно капельно в 5% растворе глюкозы в течение 4 ч. Курс лечения составляет 18— 30 дней. Его аналог цитозар применяется также внутривенно в дозе 100 мг/м2, в течение 7 дней. Цитозин-арабинозид эффективен при миелобластном, миеломонобластном и эритромиелобластном вариантах острого лейкоза, где другие цитостатические средства обычно не дают эффекта. Малотоксичен, хотя не исключаются диспепсические явления, подъем температуры и  резкое угнетение гемопоэза. Поэтому при выраженной лейкопении (ниже 2000) лечение прекращают, если при этом в пунктате костного мозга полностью исчезают бластные клетки, а при наличии их продолжают поддерживающее лечение (в той же суточной дозировке, но 2 раза в неделю).
Из препаратов растительного происхождения рекомендуют алкалоиды красного барвинка — винбластин и винкристин (онковин). Цитостатическое действие их сводится к блокированию митотического цикла в премитотической фазе G2 и в период деления М. Винкристин вводят внутривенно в дозе 0,1 мг/кг массы, что составляет примерно 3 мг; доза винбластина — 5—10 мг. Вливания производят с интервалами 5—7 дней, а при высоком лейкоцитозе — через день в течение 1 нед. Указанные алкалоиды особенно эффективны в случаях острого лимфобластного лейкоза. К побочным действиям их относят нейротоксическое влияние — развитие полиневрита, а также некрозов при попадании их под кожу. В первом случае доза препарата снижается вдвое, а при выраженности или нарастании изменений — введение его прекращает.

Циклофосфан (эндоксан) — препарат широкого спектра действия, блокирующий все фазы митотического цикла, а также митотическую активность клетки, находящейся вне клеточного деления (G0). Его вводят внутривенно в дозе 3—5 мг/кг массы ежедневно или 2 раза в неделю (в последнем случае в сочетании с другими антиметаболитами). К побочным действиям препарата относятся алопеция, геморрагический цистит и диспепсические явления.
Противоопухолевые антибиотики, являющиеся продуктом жизнедеятельности лучистых грибов — актиномицетов, обладают значительной цитостатической активностью. Они действуют на лейкемические бласты в фазе G1 и в самом начале их деления. Применяется рубомицин, который вводится только внутривенно (при попадании под кожу развиваются обширные некрозы) в дозе 1 —1,5 мг на 1 кг массы, которая растворяется в 10—20 мл изотонического раствора натрия хлорида. Курс лечения — 4—5 ежедневных вливаний. Ввиду быстрого и кратковременного цитостатического эффекта допустимы повторные 2—3 курса с интервалом в 10—14 дней, в течение которого, а также после достижения эффекта от него назначают 6-меркаптопурин в обычной дозировке. При такой тактике наблюдаются более длительные ремиссии. Однако противоопухолевые антибиотики не нашли широкого применения при остром лейкозе ввиду значительных побочных явлений, связанных с аплазией костного мозга, а также с их кардио- и гепатотоксическим действием.
L-аспарагиназа — фермент, катализирующий гидролиз аспарагина, необходимого для жизнедеятельности клеток. Опухолевые клетки потребляют много аспарагина и в то же время лишены способности его синтезировать, вследствие чего под влиянием L-аспарагиназы они погибают от дефицита аспарагина в организме’.
В гематологической практике препарат вводят внутривенно капельно в суточной дозе 10 000—20 000 ЕД в течение 4 нед (суммарная доза составляет примерно 200 000—400 000 ЕД). L-аспарагиназа дает хороший эффект при остром лимфобластном лейкозе, где частота полных ремиссий достигает 40—50°/о- Однако терапевтическая активность его ниже, чем у других ци- тостатиков, а ремиссии кратковременны. Препарат обладает побочным действием, выражающимся в токсическом влиянии на желудочно-кишечный тракт и печень, а иногда — появлении тяжелых аллергических реакций.
Следует иметь в виду, что цитостатические средства, подавляя лабильные клоны патологических клеток, способствуют в то же время отбору и развитию новых генераций, резистентных к ранее применяемым химиопрепаратам. Поэтому для повышения частоты и продолжительности ремиссий предложены 2 способа: первый — проведение повторных курсов лечения повышенными дозами кортикостероидов и сменой антиметаболитов; второй — одновременное применение нескольких противолейкозных препаратов во избежание развития резистентности к ним и учитывая избирательное их влияние на различные фазы митотического цикла. В настоящее время практикуется комплексное применение ряда препаратов: винкристина, аметоптерина (метотрексата), 6-меркаптопурина и преднизолона (именуемое схемой ВАМП) или циклофосфана, аметоптерина, 6-меркаптопурина и преднизолона (схема ЦАМП).
При остром миелобластном лейкозе предпочтительна схема ОАП (онковин, цитозин-арабинозид, преднизолон), в который представлен цитозин-арабинозид, наиболее активный при этом варианте заболевания. Существует и много других схем комбинированного применения цитостатических препаратов и их дозировок (табл. 4).
Преимуществами комплексной терапии являются прежде всего влияние разнообразных цитостатических средств на различные фазы митотического цикла, а кроме того — синергизм действия большинства из них. Метод комбинированной терапии более эффективен, чем раздельное применение вышеуказанных препаратов, так как с помощью его увеличиваются частота и сроки ремиссии, а следовательно, и продолжительность жизни больных. Однако он таит опасность развития побочных явлений, в первую очередь выраженной гипоплазии костного мозга. Поэтому его следует проводить «под защитой» частых гемотрансфузий (по 200 мл через день).
Лечение острого лейкоза должно быть этапным и строго дифференцированным. Во-первых, вслед за курсовым лечением и достижением ремиссии (что именуется индукцией ремиссии) необходим короткий курс закрепляющей терапии предельно допустимыми дозами цитостатических средств, различных по своему действию на фазы митотического цикла, чтобы «добить» оставшиеся в тканях чувствительные к химиотерапии бласты. Такая терапия получила название консолидации ремиссии. Во-вторых, достижение ремиссии еще не означает, что лейкоз- ный процесс полностью ликвидирован. В этом случае сохраняющиеся в покое (Go) бластные клетки со временем вновь вступают в митотический кругооборот. Поэтому во время ремиссии необходимы прерывистые противорецидивные курсы лечения теми же цитостатическими средствами, с помощью которых была достигнута ремиссия, чтобы «убить» лейкозные клетки, постепенно входящие в фазу митоза. Подобная тактика носит название метода реиндукции. При этом опыт показал, что ни одно из противолейкозных средств в отдельности не может обеспечить стойкой ремиссии. В настоящее время широкое распространение получило параллельное назначение противолейкозных средств. Иначе говоря, терапия острого лейкоза преследует достижение и консолидацию ремиссий, активное лечение цитостатическими средствами на протяжении всего периода ремиссии — реиндукцию, лечение рецидива и терминальной стадии заболевания.

Таблица 4 
Схемы комбинированного применения цитостатических препаратов
при остром лейкозе

Продолжение табл. 4

Иначе говоря, основные принципы цитостатической терапии таковы:
1. Подбор цитостатических препаратов должен проводиться с учетом клинико-цитологического варианта острого лейкоза, например, при остром лимфобластном лейкозе предпочтительна схема ВАМП, при остром миелобластном — комбинация химиопрепаратов, включающих цитозар, при остром гистомонобластном варианте — ЦАМП или СОАР (см. табл. 4).
2. Достижение ремиссии обязательно подтверждается контрольной пункцией костного мозга.
3. Непрерывно поддерживающая терапия осуществляется комбинацией тех же цитостатических средств, с помощью которых была достигнута ремиссия, и контролируется повторными пункциями костного мозга (в 1-й год ремиссии ежемесячно, на
2—3-м году — 1 раз в 3 мес).
4. Лечение больных в период ремиссии должно предусматривать профилактику нейролейкемии (облучение головы в дозе 2400 рад, введение метотрексата интралюмбально).
5. Смена цитостатических препаратов или их комплекса допустима при появлении признаков прогрессирования процесса и рецидивах.

Более подробно эти вопросы освещены Т. Н. Стреневой (1975), А. И. Воробьевым и М. Д. Бриллиант (1976) применительно к различным клинико-цитологическим вариантам острого лейкоза.
Из гемотерапевтических средств заслуживают предпочтения систематические капельные переливания эритроцитной массы по 125—250 мл с интервалом от 2 до 10 дней в зависимости от степени анемии. Предпочтительно переливать свежую цитратную кровь (с давностью хранения не более 12—24 ч). Противопоказанием к гемотерапии являются острые инфаркты селезенки, мозговые геморрагии и тяжелое поражение печени. С целью купирования кровоточивости применяют переливания плазмы по 150—200 мл, 2-аминокапроновую кислоту—3—6 г (50— 100 мл 6% раствора) и сосудоуплотняющие средства.

При наличии нейролейкоза терапевтический эффект достигается внутрилюмбальным введением метотрексата (через день по 15 мг/м2) и дистанционной γ-терапией (облучение головы) в суммарной дозе 2400 рад (в течение 2,5—3 нед по 150 рад в сеанс). Возможно комбинированное применение метотрексата и цитозара, эффективность которого обусловлена отсутствием в спинномозговой жидкости фермента дезаминазы, расщепляющей его. Метотрексат вводится в той же дозе, а цитозар — в постепенно повышающихся дозах —от 5 мг до 15 и даже 30 мг. Полная нормализация ликвора наблюдается через 5—10 инъекций. Показанием для отмены интралюмбальных введений вышеуказанных препаратов являются следующие случаи:
1) нормальный состав ликвора в трех последовательно проведенных пункциях;
2) нарастание признаков раздражения мозговых оболочек на фоне введения цитостатических средств;
3) неполная ликвидация бластных клеток в ликворе после 6—10 введений указанных препаратов.
При инфекционно-септических осложнениях показаны антибиотики с учетом характера микробной флоры и в обязательном сочетании с нистатином (по 2—3 млн. ЕД в сутки), который необходим для профилактики кандидамикоза. В случае стафилококковых осложнений хороший эффект дают большие дозы пенициллина (до 10 млн. ЕД), а при грамотрицательной инфекции— гентамицин (по 200 мг в сутки внутримышечно) в сочетании с цепорином (4 г в сутки). Препараты тетрациклинового ряда нежелательны, несмотря на широкий спектр их действия, так как требуют применения больших доз (2—3 г в сутки), что чревато опасностью развития дисбактериоза и кандидамикоза. Учитывая преобладающую роль стафилококка в развитии инфекционных осложнений, целесообразно комбинировать применение антибиотиков с антистафилококковым γ-глобулином. Как указывают Ф. Э. Файнштейн и соавторы (1975), подобная терапия способствует укорочению лихорадочного периода, увеличению сроков выживаемости больных, а в некоторых случаях — купированию инфекционных осложнений. Результаты проведенных ими иммунологических исследований свидетельствуют
о повышении у таких больных как специфической, так и неспецифической иммунологической защиты.
В случае развития некрозов в полости рта и зева проводят орошение пенициллином, полоскание раствором грамицидина (1:50), смазывание очагов изъязвлений облепиховым маслом, спиртовой вытяжкой прополиса или другим бактерицидным и дубящим веществом. При появлении молочницы на слизистой оболочке рта применяются смазывания бурой с глицерином и нистатиновой мазью, а также частые полоскания леворином.

Таким образом, основной принцип в лечении острого лейкоза сводится к непрерывной комплексной терапии, благодаря которой удается достичь клинической и даже гематологической ремиссий длительностью от 6 до 10 мес и соответственно удлинить срок жизни больных до 1 — 5 лет. Опыт показывает, что своевременная терапия более эффективна у больных с лимфобластной формой лейкоза и в молодом возрасте, тогда как при остром миелобластном лейкозе и у лиц старшего возраста ремиссии наступают значительно реже и кратковременные.