Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого — Калера)

Миеломная болезнь — системное заболевание, характеризующееся плазмоклеточной пролиферацией костного мозга и часто поражением костей.

Рис. 28. Макрофолликулярная лимфома (гистологический препарат лимфатического узла). Гипертрофия лимфатических фолликулов.

Этиология заболевания не выяснена.

Патогенез миеломной болезни сводится к пролиферации в костном мозге своеобразных плазмомиеломных клеток в виде опухолевых разрастаний. В соответствии с этим существует и другое наименование миеломной болезни — плазмоцитома. В местах локализации опухолевых разрастаний (главным образом в плоских костях) происходит рассасывание костного вещества с развитием дефектов в костях. Последние становятся мягкими и чрезвычайно ломкими. Следствием поражения костей является нарушение кальциевого обмена. Наряду с этим при миеломной болезни резко нарушается белковый обмен за счет повышенной секреции миеломными клетками патологических белков — парапротеинов, которые поступают в кровь, откладываясь в различных тканях, миеломных узлах, а частично, проходя через неповрежденный почечный фильтр, выделяются с мочой («нефроз выделения»). Часть белковых тел выпадает в прямых канальцах почек, вызывая обтурацию их с последующей атрофией почечной паренхимы в поздних случаях. В связи с генерализацией патологического процесса развитие миеломатозной ткани достигает степени настоящей метаплазии костного мозга, что приводит к появлению вторичной метапластической анемии.

Клиника. Миеломная болезнь возникает преимущественно в пожилом возрасте (50—60 лет), примерно с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Клиническая картина заболевания складывается из симптомов поражения костной и кроветворной систем, нарушения обмена веществ (главным образом белкового и минерального) и изменения мочевыделительной системы («миеломная нефропатия»). Наиболее частый симптом — боли в костях: по ходу позвонков, в грудной клетке, черепе и др. Они обусловлены деструктивными изменениями надкостницы, возникающими в результате миеломатозных разрастаний, разнообразны по характеру и интенсивности: в одних случаях они мало выражены и обыкновенно усиливаются только при физической нагрузке или при давлении на пораженные кости; в других — боли сильные, не прекращаются в покое и даже при применении наркотиков. Нередко боли носят корешковый характер (типа радикулита), что обусловливается поражением позвонков и сдавлением места выхода нервов. В случае изменения эпифизов трубчатых костей появляется болезненность суставов, что симулирует полиартрит. Иногда боли в костях могут отсутствовать. Менее постоянными, хотя нередко и первыми, признаками миеломной болезни являются спонтанные переломы костей, не сопровождающиеся, как правило, последующей консолидацией отломков. Особенно часто встречаются переломы позвонков, ребер и бедренных костей.

При объективном исследовании больного обращает внимание бледность кожи с землистым оттенком, лихорадка интермиттирующего характера, как правило, не сопровождающаяся потливостью. Весьма ценным, хотя и непостоянным, признаком является деформация костей с наличием опухолевых образований. Возникновение ее связано с истончением кортикального слоя и смещением надкостницы от поверхности кости. В редких случаях миеломатозные узлы, разрушая кость, могут прорастать в окружающую ткань: легкие, плевру, спинной и головной мозг, ретробульбарную клетчатку глаза (рис. 29). Особенно тяжело протекает поражение спинного мозга, сопровождающееся параплегией и нарушением функции тазовых органов. При миеломной болезни нередко возникает целый ряд изменений со стороны внутренних органов, в частности пневмонии, развитие которых связано с понижением сопротивляемости организма к инфекциям и с ограничением дыхательных экскурсий легких вследствие поражения грудной клетки, дистрофические изменения сердечной мышцы и т. д. На более поздних этапах болезни изредка наблюдается увеличение печени и селезенки в результате ряда причин: специфической метаплазии миеломными элементами, развития викарного миелоидного кроветворения, присоединения амилоидоза.
Нарушения в почках проявляются в форме своеобразного нефроза («миеломная нефропатия»), протекающего с выраженной протеинурией, но без экстраренальных симптомов (отеки, гипертония, изменения глазного дна) и часто — без патологических изменений в мочевом осадке. Примерно в '/з случаев в моче удается обнаружить белковое тело Бенс-Джонса, выпадающее в осадок при нагревании подкисленной уксусной кислотой мочи до 50—60° и снова растворяющееся при дальнейшем ее кипячении.
Миеломной нефропатии свойственно быстрое развитие почечной недостаточности.

Рис. 29. Миеломатозные разрастания в ретробульбарной клетчатке глаза у больной миеломной болезнью.

Со стороны крови отмечается нормохромная анемия, прогрессирующая по мере генерализации патологического процесса и особенно при диффузной форме миеломатоза. Развитие анемии связано с патологической направленностью гемопоэза и вытеснением эритробластических элементов пролиферирующими миеломными клетками. Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно в пределах нормы, за исключением тяжелых форм миеломной болезни, когда наблюдается лейкопения и даже тромбоцитопения. Изредка в периферической крови, особенно в терминальном периоде, появляется значительное количество атипичных плазматических клеток — плазмобластов. В литературе описаны также лейкемические варианты миеломной болезни, протекающие без костных изменений, но с диффузным поражением кроветворных органов (костного мозга, селезенки, печени, лимфоузлов), лейкемической картиной крови, высокой лихорадкой и геморрагическим синдромом (так называемый плазмоклеточный лейкоз). Чрезвычайно характерным симптомом является резкое увеличение СОЭ, достигающей 60—80 мм в 1 ч, что объясняется глубоким нарушением белкового обмена в организме. Последнее выражается увеличением общего количества белков в крови (гиперпротеинемия) до 15 г% и более. При этом резко изменяется белковыи коэффициент альбумины/глобулины за счет увеличения количества глобулинов. Если в норме этот коэффициент равен 1,5—2, то при миеломной болезни он колеблется в пределах 0,6 — 0,2. Особую диагностическую ценность представляет исследование белковых фракций методом электрофореза. На электрофореграмме патологические белки— парапротеины — образуют компактную узкую полосу (М-градиент), располагающуюся в области от γ- до α2- глобулинов (рис. 30).
Наряду с этим наблюдаются случаи миеломной болезни с появлением добавочной £-глобулиновой фракции, находящейся между γ- и β-глобулинами.
По признаку преобладания белковых фракций в крови различают α-, β-, γ- и £-парапротеинемию. Поскольку парапротеины не обладают свойствами иммунных антител, больные миеломной болезнью весьма подвержены инфекциям (рецидивирующие пневмонии, воспалительные процессы мочевыводящих путей и др.), которые не только ухудшают течение основного заболевания, но в некоторых случаях являются непосредственной причиной смерти.

Большое диагностическое значение при миеломной болезни имеет рентгенологическое исследование скелета. На рентгенограммах костей соответственно местоположению миеломатозных узлов обнаруживают округлые дефекты различных размеров (от нескольких миллиметров до 2—3 см), обусловленные гибелью костной ткани. В костях появляются дефекты, как бы «выбитые пробойником». Особенно характерно наличие их в черепе, ребрах и тазовых костях (рис. 31). При диффузной форме миеломной болезни изменения в костях проявляются по типу остеопороза, а иногда они даже отсутствуют. Поэтому иногда возникает необходимость дополнять рентгенологическое исследование данными костномозговой пункции и электрофореза сывороточных белков.

Рис. 30. Электрофореграмма крови при миеломной болезни.

Стернальная пункция при миеломной болезни дает положительные результаты почти у 100% больных и очень редко может оказаться несостоятельной, когда игла попадает в участок опустошенного костного мозга. В таких случаях допустима повторная пункция. При этом уже сам момент прокола кости сопровождается характерным ощущением «провала». Костномозговой пунктат представляет собой крошковатую массу, в которой при исследовании обнаруживают своеобразные плазмомиеломные клетки (рис. 32). Полиморфизм их определяется, с одной стороны, различными этапами развития, а с другой — анапластическими изменениями. Как указывает Н. Е. Андреева (1974), «нет четкой количественной грани, за пределами которой количество плазмоцитов в костном мозге может безоговорочно расцениваться как миеломная метаплазия». Мы считаем, что цитологический диагноз миеломной болезни правомерен при наличии более 15% миеломных клеток, так как при плазмоклеточных реакциях (наблюдаемых при инфекционном мононуклеозе, злокачественных новообразованиях, почечной недостаточности и т. п.) количество плазматических клеток не бывает столь значительным (в норме содержание плазматических клеток в пунктате костного мозга варьирует, по данным разных авторов, от 0 до 4%).
Частой морфологической особенностью костномозгового пунктата при миеломной болезни является наличие синцитиальных скоплений, состоящих из атипичных клеток (нежная структура ядра, ядрышки), что позволяет дифференцировать ее от реактивных плазмоцитозов, наблюдаемых при различных заболеваниях (инфекциях, особенно при инфекционном мононуклеозе, коллагенозах, злокачественных новообразованиях, лимфогранулематозе и др.).

Клинические проявления миеломной болезни в значительной степени зависят от патологоанатомической картины заболевания. Выделяют следующие патологоанатомические формы миеломатоза: 1) солитарную, 2) диффузно-узловатую (или множественно-опухолевидную), 3) диффузную.

Рис. 31. Множество мелких миеломных узлов в костях черепа

При солитарной миеломе наблюдается образование одиночного узла в какой-либо одной кости. При этом отсутствуют характерные для миеломной болезни симптомы (в частности, нарушение кроветворения и белкового обмена) и заболевание обычно полностью излечивается оперативным путем с применением в последующем лучевой терапии. Существует мнение, что солитарная миелома является предстадией диффузно-узловатой формы, поскольку она с течением времени приобретает, как правило, характер типичной миеломной болезни.
При диффузно-узловатой форме, как показывает само название, наблюдается развитие множественных опухолевидных разрастаний, в соответствии с чем здесь ярко проявляются как местные (боли в костях, патологические переломы), так и общие симптомы болезни, связанные с нарушением гемопоэза и белкового обмена.
Диффузная форма не сопровождается развитием остеодеструктивных нарушений в костях, почему и рентгенография не дает типичных для миеломной болезни костных изменений (за исключением остеопороза). В связи с диффузной метаплазией костного мозга при этой форме рано появляются анемия, нарушение белкового обмена и на более поздних этапах болезни — гепатоспленомегалия, обусловленная специфической метаплазией печени и селезенки.
Чаще всего наблюдаются диффузно-узловатая и реже — диффузная формы миеломной болезни, а солитарная миелома встречается исключительно редко.

Диагностика миеломной болезни в развернутой стадии не вызывает затруднений. Она базируется на наличии симптомов поражения костной, кроветворной и мочевыделительной систем, а также резких нарушений белкового обмена. Распознавание ее затруднено в начальных стадиях, когда еще нет четких признаков костного поражения. Поэтому мы рекомендуем в этих случаях руководствоваться следующими положениями:
1. Всякие стойкие нервно-корешковые симптомы и упорные полиартральгии должны наводить на мысль о возможности миеломной болезни.
2. Нормохромная анемия в пожилом возрасте при наличии резко увеличенной СОЭ, быстрых темпах прогрессирования и рефрактерности к обычной антианемической терапии требует тщательного исследования больного прежде всего по поводу злокачественного новообразования или миеломной болезни. Это в равной мере касается и подчас необъяснимого увеличения СОЭ у лиц пожилого возраста.
3. При наличии у лиц пожилого возраста выраженной про- теинурии без отеков и гипертонии следует исключить миеломную болезнь.

Правильной диагностике миеломной болезни способствует рентгенография скелета, исследование костномозгового пунктата, а также белковых фракций сыворотки крови методом электрофореза. К сожалению, при рентгенологическом исследовании скелета нередко возникают большие затруднения при проведении дифференциальной диагностики миеломной болезни с другими патологическими процессами, протекающими также с деструктивными и остеопоротическими изменениями в костях (фиброзная остеодистрофия, метастазы рака в костный мозг, эозинофильная гранулема костей, саркома Юинга и др.)
При фиброзной остеодистрофии (болезни Реклингаузена) в связи с гиперфункцией паращитовидных желез происходит избыточное выделение паратиреокрина, что приводит к деминерализации костей и лакунарному рассасыванию костной ткани. Однако, в отличие от миеломатоза, при данном заболевании кости поражаются диффузно, на всем протяжении скелета (генерализованный остеопороз костей), тогда как в первом случае отмечается поражение лишь отдельных костей; при фиброзной остеодистрофии отсутствуют также и нарушения белкового обмена, свойственного миеломной болезни.
Сходную с миеломатозом клиническую картину могут дать метастазы рака в кости. В этом случае даже рентгенография костей не является надежным дифференциально-диагностическим критерием. Окончательный диагноз миеломной болезни ставится только на основании прижизненного исследования костномозгового пунктата и обнаружения парапротеинов в сыворотке крови или моче.
В очень редких случаях возникает необходимость дифференцировать миеломную болезнь с эозинофильной гранулемой костей (болезнью Таратынова). Это объясняется тем, что последняя чаще всего локализуется в черепе, ребрах и тазовых костях, сопровождаясь, как миеломная болезнь, деструктивными изменениями в костях (при отсутствии костных новообразований). Однако, в отличие от миеломной болезни, эозинофильная гранулема встречается главным образом в детском и юношеском возрастах. Окончательная диагностика возможна после гистологического исследования очага поражения.
Саркома Юинга, как правило, поражает длинные трубчатые кости. На рентгенограмме в этом случае деструктивные изме- ‘ нения костной ткани сопровождаются эндостальной и особенно периостальной реакцией, что не типично для миеломной болезни, которая характеризуется полным отсутствием репаративных процессов. При гисто-цитологическом исследовании очага поражения обычно находят комплекс густо расположенных клеток однородного характера. Последние округлой или слегка овальной формы, ядро занимает почти всю клетку с равномерным распределением хроматина и едва видимым ободком цитоплазмы.

При подозрении на миеломную нефропатию значительную диагностическую помощь оказывает электрофорез белков мочи. Это обусловлено тем, что миеломная клетка синтезирует 2 вида парапротеинов — сывороточный и патологический белок Бенс- Джонса, который по своим физико-химическим свойствам относится к низкомолекулярным глобулинам (в противоположность крупномолекулярным сывороточным парапротеинам). Определение его с помощью существующей пробы на термолабильность иногда оказывается несостоятельным. Более чувствительным тестом в этом случае, как указывают Г. А. Алексеев и Н. Е. Андреева (1966), является метод электрофореза (наличие интенсивной узкой полосы, равнозначной М-градиенту на сывороточной протеинограмме). Новыми и весьма перспективными методами исследования являются также иммуноэлектрофорез и ультрацентрифугирование белков сыворотки крови и мочи (Я. Д. Галицкий, 1969).
Течение болезни медленное, но неуклонно прогрессирующее. Частыми и серьезными осложнениями являются инфекционные заболевания (бронхиты, пневмонии, отиты, пиелит), нередко ухудшающие прогноз.
Средняя продолжительность жизни с момента появления первых симптомов болезни составляет от 2 до 4 и реже — до 6—
7 лет.
Прогноз неблагоприятный. Больные умирают при явлениях общей кахексии от уремии, амилоидоза и других осложнений, связанных с переломами костей: пневмонии (при переломах ребер), уросепсиса (в связи с затруднением оттока мочи, обусловленного компрессией позвоночника). При диффузных формах, сопровождающихся тотальной метаплазией костного мозга, летальный исход возникает в связи с развитием тяжелой анемии и геморрагического диатеза.

Рис. 32. Скопления плазматических клеток при миеломной болезни (акварельные зарисовки).

Лечение. Радикальной терапии миеломной болезни до сих пор еще нет. Комплексное лечение на современном этапе предусматривает применение следующих средств: 1) цитостатической терапии (химио- и лучевой терапии); 2) гормональных препаратов (глюкокортикоидов и анаболических гормонов);
3) плазмофереза для ликвидации повышенной вязкости крови, гиперкальциемии, азотемии; 4) антибактериальной терапии инфекционных осложнений; 5) лечение почечной недостаточности и гиперкальциемии; 6) ортопедических и травматологических мер; 7) лечебной физкультуры. Из имеющихся цитостатических средств наиболее эффективны сарколизин (английский его аналог мельфалан) и циклофосфан. Первый дают внутрь по 10 мг ежедневно или через день в течение 1—1,5 мес (курсовая доза 300—450 мг) с последующим переводом на поддерживающую терапию (по 10 мг 1 раз в неделю). С помощью сарколизина достигается временная клиническая ремиссия и, возможно, некоторая стабилизация процесса, но она обычно длится непродолжительное время (максимум полгода). Поэтому при наличии признаков прогрессирования болезни проводят повторные курсы лечения каждые 3—6 мес.

Циклофосфан вводят внутривенно по 200 мг в день (на курс 6—10 г), а в межкурсовом периоде дают внутрь по 50 мг в день. В последующем периоде допустимы повторные курсы независимо от клинических признаков рецидива, но с уменьшенной общей дозой (4—5 г).

Лечение данными препаратами необходимо сочетать с кортикостероидами (преднизолон по 15—20 мг в сутки) и анаболическими гормонами (неробол по 20 мг в сутки или ретаболил еженедельно по 1 мл 5% раствора внутримышечно). В дальнейшем при поддерживающей терапии неробол дают в такой же дозе в течение 10 дней каждого месяца, а ретаболил ежемесячно по 1 мл.
По литературным данным (Н. Е. Андреева, 1976), эффективность сарколизина и циклофосфана примерно одинакова: частота ремиссии около 50%, а при сочетании с кортикостероидными гормонами — до 70%.
Для объективной оценки эффективности проводимой терапии особо важное значение придается таким показателям, как снижению концентрации патологического иммуноглобулина более чем наполовину от исходных цифр, экскреции белка Бенс-Джонса, а также регрессии очагов опухолевого поражения и появлению рентгенологических признаков заживления костных дефектов.
Но даже при отсутствии вышеуказанных сдвигов и стабилизации остеодеструктивных очагов об улучшении могут свидетельствовать нарастание показателей красной крови, сывороточного альбумина и снижение уровня кальция в сыворотке. При отсутствии признаков улучшения, о чем можно судить не ранее чем через 2—3 мес от начала лечения, возникает необходимость замены цитостатического препарата, так как предвидеть резистентность опухоли к определенному цитостатику невозможно. Вместе с тем при устойчивости к одному из них не исключается чувствительность к другому.
Из других методов лечения заслуживает внимания лучевая терапия, в частности телегамматерапия, которая является средством выбора при солитарных миеломах, при необходимости воздействия на отдельные опухолевые узлы, вызывающие компрессии, сильные боли или угрожающие переломы костей, а также при непереносимости или резистентности к химиопрепаратам.

Наряду с цитостатической терапией важное значение приобретает борьба с различными осложнениями. В частности, при наличии синдрома повышенной вязкости крови, гиперкальциемии и азотемии эффективен плазмоферез (по 500—1000 мл крови с последующим возвратом эритроцитов) 1 раз в 2—3 дня. В случае анемии показаны переливания эритроцитной массы (но не цельной крови ввиду наличия гиперпротеинемии). Антибактериальная терапия инфекционных осложнений проводится антибиотиками широкого спектра действия в больших дозах и с назначением высоких доз γ-глобулина (3 дозы внутримышечно через день до ликвидации процесса). Лечение почечной недостаточности проводится по общим правилам вплоть до гемодиализа.
При переломах костей применяют препараты кальция и витамин D2 в масляном растворе в виде кальциферола. Последний назначают от 1—2 мл (что соответствует 50 000—100 000 ME витамина D2) в течение 1,5—2 нед. Противопоказанием к применению витамина D2 являются заболевания печени, почек и выраженный атеросклероз.
Диета при миеломной болезни должна быть полноценной, богатой белками (не менее 2 г/кг массы тела), витаминами С и группы В.