Метастатические опухоли костей — миелокарцинозы

Частота метастатических опухолей костной системы в среднем составляет около 20% (С. А. Покровский, 1964) и зависит от ряда факторов: локализации первичной опухоли, ее гистологической структуры, наличия в организме условий, благоприятствующих возникновению метастазов (гормональные сдвиги, функциональное состояние РЭС) и т. д.
До последнего времени считали, что наличие метастазов в костях, указывающее на значительное распространение опухолевого процесса, исключает радикальную терапию, и таких больных рассматривали как безнадежных, подлежащих только паллиативному лечению. Между тем применение комплексных методов терапевтического воздействия, в частности лучевой терапии в сочетании с химио- и гормонопрепаратами, часто приводит к задержке роста опухолевого процесса, а в отдельных случаях — даже к полному исчезновению костных метастазов. В связи с этим появилась необходимость разработать раннюю диагностику миелокарцинозов, предопределяющую эффективность терапии их и в конечном итоге — отдаленные результаты лечения больных со злокачественными новообразованиями.
До настоящего времени клиническую симптоматологию миелокарциноза искусственно расчленяли на 2 группы без учета стадийности течения патологического процесса: симптомы костных метастатических поражений, главным образом в'их рентгенографическом освещении, и симптомы непосредственного поражения костного мозга, проявляющиеся в виде многообразных гематологических реакций. Между тем гисторентгенографиче- скими и цитологическими исследованиями установлено (А. А. Лемберг, 1953; Г. А. Даштаянц, 1959, и др.), что первоначально раковые клетки имплантируются в стенки мельчайших сосудов костного мозга и лишь при дальнейшем развитии распространяются по костномозговому каналу. Гематогенный путь распространения рака не вызывает сомнений в связи с обнаружением опухолевых клеток в периферической крови. При этом диссеминация рака в одних случаях носит диффузный характер. Сама кость остается неизмененной даже при обширном замещении костного мозга опухолевой тканью. В других случаях она приобретает узловатый характер и сопровождается поражением костей. Напрашивается некоторая аналогия с миеломной болезнью, которую в зависимости от патологоанатомической картины подразделяют также на 2 формы — диффузную и диффузно-узловатую (или множественно-опухолевидную).
Следовательно, с гистогенетической точки зрения более обоснован термин «миелокарциноз», отражающий сущность патологического процесса, в частности первичные изменения в кроветворной ткани.
На основании сравнительного сопоставления клинико-рентгенологических и гематологических проявлений (включая костномозговое кроветворение), а также современных гистоморфо- логических исследований можно выделить 2 формы миелокарциноза — костномозговую (медуллярную) и костную. В первом случае изменения касаются собственно кроветворной ткани, тогда как во втором — опухоль распространяется одновременно или позже на костную ткань.
Медуллярные формы часто протекают бессимптомно — при отсутствии рентгенологических признаков поражения скелета, а порой и при неизмененной картине крови. Лишь в части случаев наблюдаются изменения в периферической крови, симулирующие иногда системные поражения кроветворных органов. В отличие от указанной формы, костные метастазы имеют определенную клиническую симптоматику с соответствующими рентгенологическими признаками поражения скелета. По частоте метастазирования 1-е место занимают кости таза и позвоночник, затем — бедренные кости и ребра, реже — грудина, плечевые кости и череп (рис. 45).

Клинические проявления миелокарциноза отмечаются тогда, когда наступает инфильтрация костной ткани (субпериостальное расположение очага, сдавление или прорастание надкостницы), ведущая к изменению нормальной конфигурации кости, появлению боли и патологическим переломам.
При локализации метастатических узелков где-либо в губчатой части трубчатой кости или в теле позвонка на более или менее значительном расстоянии от периостального покрова клиническая симптоматика весьма неопределенна. В связи с этим некоторые авторы (С. А. Покровский, 1943;
А. А. Челнокова, 1943; А. А. Лемберг, 1953; С. F. Geschikter, М. Coppeland, 1949, и др.) решающее значение в распознавании костных метастазов придают рентгенологическому исследованию больного.
С практической точки зрения оправдано разделение метастатических поражений костей на 3 формы: остеолитическую, остеобластическую и смешанную. Каждая из них имеет характерную рентгенологическую картину. Однако деление это в известной мере условно, так как патологические и гисторентгенографические исследования показали (А. А. Лемберг, 1953), что во всех без исключения случаях процессы разрушения и образования костной ткани протекают параллельно не только в различных отделах пораженных костей, но даже на одном и том же участке кости. В каждом случае изменение кости начинается с ее разрушения. Вокруг очага деструкции наблюдается фиброзное перерождение с пролиферацией фиброзно-волокнистой ткани и костеобразованием. В основном фактор времени предопределяет наличие различных форм метастазов. При замедленном их росте существует больше возможностей для появления реакции и последующего разрастания костной ткани (остео- бластическая форма). Если же рост метастазов происходит сравнительно быстро, то наблюдается небольшое формирование новообразованной костной ткани (остеолитическая форма). Наконец, в ряде случаев указанные формы могут сочетаться, образуя метастазы смешанного типа.

Рис. 45. Частота костных локализаций при метастазах рака (по Гешиктеру и Коупленду) : 1 — очень часто; 2 — часто; 3 — нечасто; 4 — редко.

К сожалению, и рентгенография, включая специальные методы рентгенодиагностики (флюорография и томография костей, а также непосредственно увеличенные рентгеновские снимки), не является вполне надежным и ранним методом. Отрицательные данные рентгенографии (так называемый рентгенонегативный период) наблюдаются в начальных стадиях метастатического поражения костей, когда клетки опухоли распространяются в костном мозге без разрушения костных трабекул или когда очаг разрушения костной ткани очень мал. Опытами А. Хазина (1928) и других авторов доказано, что очаг деструкции в 1 см может не выявляться, если окружен неизмененной костной тканью и кортикальный слой не нарушен. Естественно, этот период не бывает длительным, так как обычно очаг деструкции или окружается зоной склероза и становится хорошо видимым на рентгенограмме, или же быстро увеличивается и тогда повторная рентгенография выявляет костные изменения. На основании вышеизложенного можно считать, что отсутствие рентгенологических признаков еще не исключает поражения костей.
Существование медуллярных форм карциноза, клинически протекающих бессимптомно, а также фактически доказанная возможность рентгенонегативного периода при костных формах позволили выделить особую группу случаев, доступных диагностике при наличии характерных изменений в морфологии крови, являющихся предметом изучения с узко гематологических позиций.
Наиболее характерным признаком миелокарциноза считается выраженный эритронормобластоз и несколько реже — лейкемоидная реакция. Однако указанными изменениями крови не исчерпывается все многообразие гематологических проявлений, наблюдаемых при метастазах рака в костный мозг. На основании литературы и собственных наблюдений, касающихся 76 случаев рака различной локализации с метастазами в костный мозг, можно выделить следующие гематологические варианты миелокарциноза (Г. Н. Чекулаев, 1948; М. А. Ракчеева, 1951; Г. А. Даштаянц, 1960, и др.):
1) миелоидная реакция—миелемия;
2) эритробластическая реакция (в том числе эритробласти- ческая анемия);
3) лейкемоидная реакция миелоидного типа;
4) пангемоцитопеническая реакция;
5) анемическая реакция без появления в периферической крови незрелых элементов;
6) гемолитическая анемия;
7) геморрагический синдром, обусловленный симптоматической тромбоцитопенией;
8) смешанный вариант, когда картина крови не укладывается в рамки одного узко очерченного гематологического синдрома.
Мы не могли установить какой-либо закономерности между первичной локализацией опухоли и характером возникающих реакций со стороны периферической крови, поскольку, с одной стороны, один и тот же гематологический синдром наблюдается при различных локализациях рака, а с другой — метастазы в костный мозг одного и того же типа опухоли вызывают подчас самые разнообразные изменения костного мозга и периферической крови.

Наиболее частым гематологическим проявлением миелокарциноза является анемия. Содержание гемоглобина в этих случаях падает до 16%, количество эритроцитов — до 630 000. Анемия при этом сопровождается часто выраженным эритронормобластозом, как правило, диспропорциональным ее тяжести, что считается характерным признаком миелокарциноза (эритробластическая анемия), хотя и не патогномоничным, так как он наблюдается при острой гемолитической анемии и остром эритромиелозе. Значительно реже отмечается изолированный эритро- нормобластоз на фоне незначительной анемии и даже при отсутствии последней.
Иногда красная кровь приобретает свойства эмбрионального кроветворения с макроцитами, мегалобластами и высоким цветовым показателем, симулируя болезнь Аддисона — Бирмера или «ахрестическую» анемию, которая по сути является своеобразным вариантом эритромиелоза (при нем встречаются мегалобластоидные элементы в костном мозге и периферической крови).
Лейкемоидная картина крови при метастатических поражениях костного мозга сопровождается гиперлейкоцитозом, иногда с большим количеством миелоцитов, а в отдельных случаях— с появлением даже бластных форм. Так, у одной нашей больной с метастазами рака толстого кишечника в костный мозг количество бластных форм в периферической крови колебалось в пределах 10—72%, что послужило поводом для постановки ошибочного диагноза острого лейкоза. Сходство с системными поражениями кроветворения становится еще более выраженным, если лейкемоидная картина крови наблюдается на фоне геморрагического или гемолитического синдрома, а также увеличенной селезенки.
С клинической точки зрения значительный интерес представляют и те больные с миелокарцинозом, у которых иногда на
1-е место в гематологической картине выступают тромбоцитопения с геморрагическими проявлениями, симулирующими болезнь Верльгофа, по поводу чего больных иногда подвергают спленэктомии, которая оказывается безуспешной.

Рис. 46. Множественные метастатические поражения костного мозга раковой опухолью (сухая система).
Рис. 47. Раковые клетки в пунктате костного мозга в виде синцития (иммерсия).

Таким образом, наши наблюдения в соответствии с данными литературы свидетельствуют, во-первых, о возможности бессимптомного клинического течения миелокарциноза — при отсутствии изменений со стороны крови и каких-либо рентгенологических признаков поражения скелета, и, во-вторых, о том, что наблюдаемые при миелокарцинозах изменения крови крайне вариабельны (особенно в динамике течения патологического процесса), а иногда не укладываются в рамки лишь одного узко очерченного гематологического синдрома. Можно без преувеличения сказать, что миелокарциноз — поистине гематологический «хамелеон».
В исключительно редких случаях изменения в периферической крови могут отсутствовать, несмотря на явное поражение костного мозга злокачественной опухолью. В соответствии с этим своевременное применение стернальной пункции, особенно при своеобразных локализациях рака, характеризующегося наибольшей частотой метастазирования в костный мозг, позволило диагностировать миелокарциноз даже при отсутствии изменений как в общей клинической картине, так и со стороны морфологии крови.
Обычно опухолевые клетки в отличие от элементов миелоидной ткани находятся в виде клеточных скоплений или тяжей (рис. 46, 47). Они больших размеров (20—60 ц), имеют ядра овальной формы с нежно-сетчатой структурой хроматина и крупными нуклеолами небесно-голубоватого цвета. Цитоплазма светло-голубого или серовато-сиреневого цвета (окраска по Паппенгейму), незерниста, в некоторых клетках вакуолизирована. Наряду с крупными клетками встречаются более мелкие, с компактным расположением базихроматина, без нуклеол (при метастазах мелкоклеточного рака).

Отдельные клетки напоминают «перстневидные», а ядра окружены очень узким пояском цитоплазмы, которая на препаратах не выявляется, создавая впечатление «голых» ядер.
Важно подчеркнуть, что диагноз миелокарциноза не должен основываться на изучении отдельных клеток, так как морфология раковых клеток чрезвычайно разнообразна и зависит от патологоанатомического типа опухоли и гистологической характеристики того органа, который поражается раком. Описаны диффузные формы миелокарциноза, при которых опухолевые клетки приобретают некоторое сходство с миелоидными элементами, симулируя картину острого лейкоза.
Вот почему основным условием в диагностике карциноза костного мозга является наличие клеточных скоплений с атипизмом морфологической структуры (различная форма и величина клеток и ядер, гигантские формы и аномалия клеточного деления) как достоверный признак опухолевого роста.
Иногда по морфологическим признакам опухолевых клеток можно определить первичный очаг опухоли. Например, при метастазах рака щитовидной железы опухолевые клетки имеют фестончатые края и светлую, слегка розоватую цитоплазму. Для метастазов гипернефроидного рака характерно наличие в пунк- тате различных по величине и форме клеток с пенистой цитоплазмой и полиморфными ядрами, часто с признаками жировой дистрофии.
Однако в большинстве случаев по морфологической картине костномозгового пунктата удается лишь диагностировать злокачественное новообразование без уточнения его гистологической формы.
Указанные изменения костного мозга отмечаются при так называемой медуллярной форме карциноза, когда развитие метастазов происходит непосредственно в костном мозге с последующими изменениями отдельных его ростков. Наряду с этим в клинической практике наблюдаются своеобразные формы миелокарциноза, сопровождающиеся раздражением соединительнотканной стромы костного мозга по типу остеосклероза с прогрессирующим угнетением кроветворения. Подобные формы впервые выделены Recklinghausen еще в 1891 г. под названием остеопластического карциноза. В этих случаях кость приобретает подчас характер «слоновой», в связи с чем проведение стернальной пункции представляет затруднения, вплоть до невозможности ее осуществления (симптом ракового остеосклероза грудины; рис. 48). Это, в свою очередь, наводит на мысль о наличии остеобластического карциноза костного мозга, присущего некоторым формам злокачественных новообразований (рак предстательной и реже молочной железы) и косвенно позволяющего диагностировать первичный очаг опухоли. Удельный вес прочих локализаций рака практически невелик, хотя они и возможны, о чем свидетельствуют наши наблюдения, касающиеся скиррозной формы рака желудка. Это объясняется тем, что развитие остеопластических изменений в костях зависит от гистологического строения первичной опухоли (превалирование соединительнотканной стромы) и темпов развития метастазов (медленный инфильтративный рост, присущий обычно скиррозным формам). Медленно растущие раковые узлы, богатые фиброзными элементами, повторяют исходную структуру в условиях метастатического поражения (в частности костного мозга), формируя такую же плотную фиброзную строму (рис. 49).

Рис. 48. Остеопластическая карцинома костного мозга. На сагиттальном разрезе грудина имеет вид сплошной кости.

Следовательно, стернальная пункция приобретает диагностическое значение как в случае обнаружения опухолевых клеток в пунктате, так и при наличии остеосклероза грудины, при котором произвести пункцию затруднительно или невозможно. Однако в последнем случае дополнением к костномозговой пункции должны быть трепанобиопсия подвздошной кости с целью дифференциации остеопластического миелокарциноза с остеомиелосклерозом миелопролиферативной природы (остеомиелопоэтическая дисплазия по А. В. Русакову).
Микроскопическая картина трепаната при раковом остеосклерозе характеризуется развитием фиброзной и остеоидной ткани, заполняющей межбалочные пространства и вытесняющей костномозговые элементы. В фиброзных тяжах видны скопления раковых клеток.
Не подлежит сомнению, что своевременная диагностика метастазов рака в костный мозг имеет огромное практическое значение, во-первых, в отношении хирургической тактики и выбора консервативного лечения (особенно при некоторых локализациях рака в связи с успехами гормональной терапии), а, во-вторых, для распознавания тех опухолей, которые несмотря на диссеминацию в костях имеют иногда малый, не определяемый прижизненно первичный очаг.

Рис. 49. Срез грудины при остеопластической форме метастаза рака (микрофото).

Лечение метастатических поражений костей должно быть комплексным, то есть включать лучевую терапию (при одиночных метастазах — рентгенотерапию на пораженный участок, при множественных — радиоактивный фосфор) и химио-гормонопрепараты. При наличии метастазов гормононезависимых опухолей в кости лучевое лечение проводят в сочетании с сарколизином. В случае гормонозависимых и гормонообусловленных опухолей рентгено- и химиотерапию (в этом случае наибольшее распространение получил ТиоТЭФ) сочетают с использованием гормональных препаратов (при раке молочной железы — тестостерона пропионат, при раке предстательной железы — синэстрол или диэтилстильбэстрол). Гормональную терапию применяют обычно после проведения хирургической кастрации (овариоэктомии).