Лейкозы (лейкемия)

Этиология и патогенез лейкозов

Термин «лейкемия», то есть белокровие, предложен Вирховым еще в 1845 г. на основании свойственного данному заболеванию гиперлейкоцитоза в периферической крови. Однако термин не соответствует смысловому его значению, так как при этом заболевании общее количество лейкоцитов может быть различным. Более подходящим является термин «лейкоз», который до некоторой степени раскрывает сущность заболевания, в частности системный характер патологического процесса.

Лейкозы относятся к злокачественным заболеваниям кроветворных органов, куда входят также парапротеинемические гемобластозы и злокачественные лимфомы. Следовательно, термин «гемобластозы» — собирательное понятие, объединяющее различные опухоли кроветворных органов, возникающие или непосредственно из кроветворных клеток или из ретикулярной стромы. Лейкозы — это опухоли, исходящие из кроветворных клеток и характеризующиеся глубоким нарушением кроветворения, что выражается в извращенной патологической регенерации клеток крови. По частоте лейкозы занимают 1-е место среди прочих заболеваний системы крови. Согласно хронике ВОЗ за 1962 г., смертность от лейкозов составляет около 1% общей смертности по всем странам мира. Проблема их приобретает в настоящее время актуальное значение в связи с неуклонным ростом заболеваемости, недостаточностью сведений об этиологии, патогенезе и малой эффективностью существующих методов лечения.

Этиология лейкозов окончательно не выяснена. Существует 3  теории их происхождения: инфекционная, опухолевая и теория системно-пролиферативной природы лейкозов.
Сторонники инфекционной теории разделяются на 3 лагеря: одни считают, что возбудителем лейкоза могут быть различные микробы, вызывающие однотипную реакцию со стороны крови; другие стоят на точке зрения туберкулезной этиологии лейкоза; наконец, третьи придерживаются вирусной теории лейкоза.
Сторонником инфекционной теории лейкоза в бывшем СССР был Д. Н. Яновский (1962), считавший, что лейкоз — это своеобразная аллергическая реакция, возникающая в ответ на различные инфекционные процессы. Таким образом, он до некоторой степени сближал лейкозы с лейкемоидными реакциями. Однако для лейкоза (в отличие от лейкемоидной реакции) характерна
системность поражения кроветворной ткани и необратимость процесса, тогда как лейкемоидная реакция исчезает при ликвидации вызвавшего ее патогенного фактора. Все попытки найти специфического возбудителя при лейкозах оказались безрезультатными. Высеваемая полиморфная микробная флора является результатом ослабления организма с развитием вторичной инфекции. При лейкемоидных же реакциях обычно выявляется четкая связь их с определенной инфекцией, которую в большинстве случаев удается устранить. Опровержением инфекционной теории являются отсутствие контагиозности лейкозов и невозможность воспроизвести заболевание при неоднократных переливаниях крови больного лейкозом здоровым людям.
Некоторые авторы полагали, что возбудитель лейкоза — туберкулезная палочка, так как у ряда больных наблюдается сочетание лейкоза с туберкулезом. Но в настоящее время бесспорно установлено, что в «беззащитном» организме больного лейкозом создаются благоприятные условия для эндогенной реинфекции туберкулеза. Следовательно, последний в подобных сочетаниях является чаще не первопричиной лейкоза, а его следствием. Лишь в исключительно редких случаях, при локализации милиарных туберкулезных бугорков в костном мозге, может развиться лейкемоидная миелобластическая реакция. Все изложенное, по нашему мнению, полностью опровергает инфекционную теорию происхождения лейкозов.
Бесплодные попытки найти возбудителя привели ряд авторов к вирусной теории лейкоза. В частности, В. М. Бергольц (1960) и другие воспроизвели картину лейкоза у мышей, прививая им бесклеточные ультрафильтраты лейкозных тканей. В. М. Бергольцу (1974) удалось даже выделить из лейкозной ткани человека особый «фактор» (липонуклеопротеид), введение которого подопытным мышам приводило в 1/3 случаев к развитию лейкоза. Удалось также вызвать лейкемический процесс у обезьян при заражении их экстрактами тканей больных лейкозом. Сторонники вирусной теории считают, что этот агент в ( отличие от прочих вирусов находится в здоровом организме в латентном состоянии и способен передаваться по наследству. Однако несмотря на то, что вирусная природа лейкоза доказана в эксперименте и выделены даже определенные штаммы вируса, все же вирусная этиология лейкоза у человека до сего времени не установлена.
Наиболее обоснованной и доказательной, по нашему мнению, является опухолевая теория, которая поддерживается большинством современных авторов. Для подтверждения данной концепции можно привести следующие доводы.
1. Безудержная пролиферация кроветворной ткани, патологические элементы которой характеризуются аномалией клеточного деления, клеточным полиморфизмом и химической ана- плазией.
2. Наличие опухолевидных разрастаний (примерно в 10% случаев), особенно в средостении, глазнице, по ходу паравертебральной клетчатки и т. д.
3. Сочетание лейкоза с другими злокачественными новообразованиями, что чаще всего наблюдается при хроническом лимфолейкозе.
В настоящее время в отечественной и иностранной литературе описано около 350 случаев подобных сочетаний. Это до некоторой степени свидетельствует об общности их этиологических факторов (вирусы, канцерогенные вещества, ионизирующая радиация и т. д.).
4. Характер метаболизма лейкемической ткани, идентичный таковому при опухолях (понижение окислительных процессов, преобладание анаэробного гликолиза, нарушение нуклеопротеидного обмена).
5. Снижение канцеролитических свойств сыворотки крови у больных лейкозами, что наблюдается при злокачественных новообразованиях.
6. Экспериментальное воспроизведение лейкозов канцерогенными веществами. В эксперименте установлено (М. О. Раушенбах, 1956), что при введении белым мышам одних и тех же канцерогенных веществ в одних случаях развивалась злокачественная опухоль, в других — лейкоз, а иногда — сочетание того и другого.
Таким образом, общие закономерности развития злокачественных опухолей и лейкозов, нередко их сочетание, аналогичные нарушения обменных процессов, клеточная анаплазия, однотипность наследственных влияний и гормональных нарушений — все это свидетельствует о патогенетической общности лейкозов и злокачественных новообразований. Однако между ними имеются некоторые различия. Как известно, лейкозы характеризуются системностью поражения функционально связанных между собой кроветворных органов, аутохтонным характером развития патологического процесса, отсутствием метастазирования и циклическим течением. Для злокачественных опухолей, напротив, свойственно уницентрическое возникновение патологического процесса с последующим инфильтративным ростом, метастазированием и прогрессивным течением заболевания.

Третья теория происхождения лейкоза — системно-пролиферативная — несколько сходна с опухолевой теорией и рассматривает патологический процесс как следствие нарушения патогенетических механизмов, регулирующих пролиферацию и созревание элементов крови. Причиной этих нарушений считают различные экзогенные и эндогенные факторы.
К первой группе относят патогенное влияние вирусов (специфический вирус пролиферации), канцерогенные вещества и ионизирующую радиацию. Для доказательства связи лейкозов с последней приводят следующие факты:
1) более частое развитие лейкоза у лиц, подвергающихся длительному облучению вследствие специфики своей профессии (рентгенологи, радиологи и т. д.);
2) повышенная заболеваемость лейкозом среди населения Хиросимы и Нагасаки, подвергшихся взрывам атомных бомб (в 11 — 18 раз больше, чем в остальных городах Японии);
3) учащение случаев лейкоза у больных, получавших рентгено- или радиоизотопную терапию по поводу различных заболеваний.

Ко второй группе — эндогенным факторам, вероятно, можно отнести влияние эндокринных нарушений в организме. Экспериментальными исследованиями установлено, что при введении животным различных лейкозогенных агентов (химических и физических) резко учащается развитие лейкозов в том случае, если у них удалены яички или надпочечники, и, наоборот, процент возникновения лимфом снижается, когда у подопытных животных удалена зобная железа. Доказательством эндокринных влияний может служить частое развитие острого лейкоза в период полового созревания организма и хронического лимфаденоза — при наступлении климакса.
В происхождении лейкоза большое значение придается также конституциональным особенностям организма, в частности «врожденной генетической предрасположенности» (И. А. Кассирский, 1967). Это мнение основывается на случаях «семейного» лейкоза, особенно возникающего у однояйцевых близнецов.
В основе патогенеза лейкоза лежит нарушение нуклеопротеидного обмена, возникающее под влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов. В настоящее время установлено, что рибонуклеиновая кислота (РНК), содержащаяся главным образом в цитоплазме клеток, играет основную роль в процессах созревания и дифференциации клетки, в то время как дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), входящая преимущественно в структуру ядра, регулирует процессы пролиферации и является носителем наследственных свойств клетки. По-видимому, развитие лейкозов связано с глубокими нарушениями в ДНК ядер кроветворных клеток, что влечет за собой бурную пролиферацию клеток с одновременной задержкой их созревания.
В последнее время усиленно развивается так называемая клоновая теория возникновения лейкозов. Согласно этой теории, в основе лейкозов лежит хромосомная мутация в какой- либо одной кроветворной клетке с последующим ее размножением и образованием клона патологических клеток, предрасположенных к бластомной трансформации. Причиной мутации могут быть самые разнообразные факторы (ионизирующая радиация, канцерогенные вещества экзо- и эндогенного происхождения, вирусы и др.).

В пользу клоновой теории свидетельствуют следующие доводы: во-первых, фактическое наличие хромосомных нарушений при лейкозах (А. И. Воробьев, 1965), во-вторых, частое предрасположение к заболеваемости острым лейкозом лиц с ненормальной хромосомной конституцией (например, с болезнью Дауна и с аномалиями половых хромосом); наконец, клоновая теория представляет интерес с точки зрения возможности развития врожденных лейкозов, а также семейного лейкоза, в основе которых, по-видимому, лежат различные экзогенные и эндогенные факторы, способствующие развитию мутации с появлением новых наследственных свойств. Таким образом, согласно теории «патологического клона», в развитии лейкоза с самого начала основное значение придается соматической мутации кроветворных клеток, предрасположенных к бластомной трансформации и безудержной клеточной пролиферации.
Большое значение при лейкозах, как и при злокачественных новообразованиях, придается также процессам аутоиммунизаций. Как полагал W. Dameshek (1966), при лейкозах происходит непрерывная пролиферация клеток, продуцирующих аномальные антитела (так называемых иммуноцитЪв), против собственных компонентов клеток — белков и нуклеиновых кислот. Иначе говоря, в этом случае цитотоксическое действие аутоантител сопровождается изменением в структуре нуклеиновых кислот, ответственных за процессы созревания и дифференциации клеток, что приобретает немаловажное значение в патогенезе лейкозного процесса. Однако эта гипотеза требует дальнейшего экспериментального и клинического подтверждений.
Как видно из вышеизложенного, сущность лейкозов до настоящего времени окончательно не установлена. Однако, независимо от различия взглядов на этиологию и патогенез лейкозов, опухолевая природа их признается большинством авторов.
В основе лейкоза лежит системная гиперплазия и метаплазия кроветворной ткани и элементов активной мезенхимы с последовательным вовлечением в патологический процесс различных органов и систем. Как указывает И. В. Давыдовский (1958), на первом этапе патологическая гиперплазия наблюдается в тех органах и тканях, которые в нормальных условиях выполняют функцию кроветворения (например, костный мозг при миелолейкозе или лимфоидная ткань при лимфолейкозе). В связи с этим становится понятным, почему при миелолейкозе в первую очередь развивается гиперплазия деятельного костного мозга с замещением им жирового костного мозга трубчатых костей, а также с миелоидной метаплазией селезенки и лимфоузлов. В последнем случае лимфатические фолликулы селезенки и лимфоузлов подвергаются атрофии. Селезенка становится по истине органом миелоидного кроветворения. При лимфолейкозе первоначально наблюдается гиперплазия лимфаденоидной ткани в фолликулах селезенки и лимфоузлах за счет атрофии пульпы. Постепенно лимфоидной метаплазии подвергается и костный мозг.

На втором этапе в патологический процесс вовлекаются органы, которым присуща кроветворная функция в период внутриутробного развития плода (печень, зобная железа). И, наконец, на третьем этапе лейкозная метаплазия охватывает ретикулоэндотелиальную систему, возникая даже в тех органах, которым не свойственна кроветворная функция ни в норме, ни в патологии (легкие, подкожная клетчатка, слизистые оболочки и т. д.). В этом, собственно говоря, и заключается сущность лейкоза с его неуклонно прогрессирующим и необратимым характером развития, в отличие от лейкемоидной реакции, характеризующейся реактивной гиперплазией кроветворных органов. Однако столь закономерная последовательность развития патологического процесса наблюдается только при хронических формах лейкоза (миелолейкоз, лимфолейкоз, эритремия) в противоположность малодифференцированным острым лейкозам, при которых процесс с самого начала носит генерализованный характер. Безудержная пролиферация недифференцированных бластных клеток при острых лейкозах и незрелых — при хронических лейкозах, нарушение дальнейшей их дифференциации приводят к глубоким изменениям кроветворения. Это выражается прежде всего в патологической регенерации клеток крови. Вследствие односторонней направленности гемопоэза происходит угнетение других ростков кроветворения — развивается анемия и тромбоцитопения. Иначе говоря, сущность лейкоза сводится не только к расширению плацдарма кроветворения (за счет системной гиперплазии кроветворной ткани и развития внекостномозгового кроветворения в различных органах), но и к качественному извращению самой кроветворной функции. Для лейкозов, как и для всех злокачественных новообразований, характерно нарастание злокачественных свойств по мере прогрессирования лейкозного процесса с появлением новых патологических клонов клеток, нечувствительных к лекарственным препаратам. Вследствие этого течение лейкоза становится тяжелым и быстро прогрессирующим.

Классификация лейкозов

Лейкозы подразделяются на острые и хронические. В основе этого деления лежит не клиническое течение, а характер гистогенеза и цитоморфологическая характеристика лейкозов. Острым лейкозам свойственна патологическая пролиферация малодифференцированных (бластных) клеток с задержкой их развития. К хроническим лейкозам относятся заболевания, при которых повышена пролиферация незрелых клеточных элементов миелоидного или лимфоидного ряда с сохранением их дифференциации до зрелых стадий. С указанных позиций выделение подострых лейкозов не обосновано, так как они представляют, по сути дела, острые лейкозы с затяжным течением.

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕМОБЛАСТОЗОВ (ПО Ю. И. ЛОРИЕ)

До сих пор еще нет общепризнанной классификации гемобластозов, в том числе и лейкозов, хотя этот вопрос был предметом широкой дискуссии в печати в течение последних лет (А. И. Воробьев, М. Д. Бриллиант, 1973, 1976; Ю. И. Лорие, 1974; Ф. Э. Файнштейн и соавт., 1974, и др.). Существует несколько классификаций лейкозов, разработанных на основе современных достижений физиологии и патологии кроветворения, в частности с учетом учения о стволовой клетке кроветворения, физиологической роли ретикулярной ткани, цитохимической характеристики лейкозных клеток и т. д. Однако они носят в известной мере условный характер и требуют некоторого пояснения. Так, в классификации гемобластозов, предложенной Ю. И. Лорие (1973), представлены все опухолевые заболевания системы крови, которые подразделяются на две группы: собственно лейкозы, протекающие с диффузным поражением костного мозга, и гематосаркомы, характеризующиеся местным опухолевым ростом, куда относятся макрофолликуллярная лимфо- ма и ретикулогистоцитозы, патогенез которых и нозологическая самостоятельность остаются не вполне ясными. В схеме классификации лейкозов, предложенной Ф. Э. Файнштейном и соавторами (1974), допускается существование гемоцитобластоза и мегакариобластного лейкоза, достоверных случаев которого в литературе не описано. В приведенных классификациях к хроническим лейкозам условно причисляются миеломная болезнь и макроглобулинемия Вальденстрема, которые многими авторами расцениваются как злокачественные иммунопролиферативные заболевания. Хотя для них характерно развитие системного пролиферативного процесса, протекающего с поражением костного мозга, но в отличие от лейкозов оно не сопровождается патологической регенерацией клеток крови.

В отношении острого лейкоза все исследователи признают целесообразность выделения миелобластной, лимфобластной и монобластной форм, отличающихся между собой цитоморфологическими и цитохимическими особенностями бластных клеток.

СХЕМА КЛАССИФИКАЦИИ ЛЕЙКОЗОВ (ПО Ф. Э. ФАЙНШТЕЙНУ. М. П ХОХЛОВОЙ, Г. И. КОЗИНЦУ)

В то же время, поскольку клеточные элементы при остром миелолейкозе неоднородны по своим структурно-морфологическим свойствам, большинство отечественных гематологов относят к группе острых лейкозов миелоидной направленности миеломнобластную форму, острый промиелоцитарный лейкоз и острый эритромиелоз.
Существовавшее прежде предположение о принадлежности ретикулярной клетки к родоначальной клетке кроветворной ткани обосновывало необходимость выделения острого лейкоза — ретикулеза. Но так как новейшие экспериментальные данные не подтверждают роли ретикулярных клеток как исходных клеток гемопоэза, отпала необходимость использования термина «ретикулез» применительно к лейкозам. Вместо него допускается существование острой формы лейкоза из недифференцированных клеток, связанных с патологической пролиферацией родоначальной стволовой клетки. При недифференцируемом лейкозе бластные клетки средних размеров, неправильной формы, с мелкодисперсным хроматином в ядре и довольно широким ободком цитоплазмы, не содержащей видимых включений. При цитохимическом исследовании они совершенно инертны, что отличает их от бластных клеток миелоидной и лимфоидной направленности.
Классификация хронических лейкозов не вызывает особых дискуссий, хотя и здесь необходимы некоторые пояснения. Общепризнано существование таких форм хронического лейкоза, как миелолейкоз, лимфолейкоз, моноцитарный лейкоз и эритремия, в основе которой лежит миелоидная гиперплазия костного мозга, сопровождающаяся повышенной пролиферацией эритронормобластов и развитием миелоидной метаплазии в селезенке и печени. Некоторыми авторами допускается существование мегакариоцитарного лейкоза, ранее диагностируемого как геморрагическая тромбоцитемия. Однако, как указывают Ф. Э. Файн- штейн, М. П. Хохлова и Г. И. Козинец (1974), проведенные в ЦОЛИПК исследования выявили при этом заболевании ряд признаков, существенно отличающих его от лейкозов, а именно: однотипную полиморфную картину костного мозга с очаговыми скоплениями мегакариоцитов, не носящими характера лейке- мической инфильтрации; отсутствие миелоидной гиперплазии в селезенке и других органах (напротив, в ней обычно наблюдалась картина фиброза и очагового склероза пульпы); нормальную ультраструктуру мегакариоцитов при электронномикроскопическом исследовании и т. д.

До сих пор окончательно не выяснена принадлежность остеомиелофиброза к лейкозам. Сторонники миелопролиферативной природы заболевания выдвигают такие доводы, как наличие миелоидной гиперплазии в селезенке и других органах, чувствительность к цитостатической терапии, возможное обострение по типу бластного криза. Вместе с тем, как указывает Ф. Э. Файнштейн, гетеротропное кроветворение в этом случае носит полиморфноклеточный характер, а основным патологическим субстратом заболевания является прогрессирующий фиброз костного мозга. Поэтому автор ставит вопрос: справедливо ли включать остеомиелосклероз в группу лейкозов?

В соответствии с вышеизложенным мы пользуемся следующей классификацией лейкозов:

Острые лейкозы

Миелобластный
Миеломонобластный
Эритромиелоз
Промиелоцитарный
Лимфобластный
Монобластный
Недифференцируемый

Хронические лейкозы
Миелоцитарный
Лимфоцитарный
Моноцитарный
Эритремия
Остеомиелофиброз
Мегакариоцитарный?