Хронический миелолейкоз

В основе хронического миелолейкоза лежит миелоидная гиперплазия костного мозга в основном за счет незрелых гранулоцитов и миелоидная метаплазия селезенки, печени, лимфатических узлов и других органов.
Нарушение гемопоэза при этом сводится к усиленной пролиферации и торможению процессов созревания гранулопоэтических элементов, в результате чего угнетается функция других ростков костного мозга, особенно эритропоэза.

Патологоанатомические изменения при хроническом миелозе выражаются прежде всего в резком увеличении селезенки (иногда до 10 кг) за счет развития в ней миелоидной ткани. Такая же миелоидная метаплазия наблюдается в печени, которая увеличивается иногда в большей степени, чем селезенка. Костный мозг резко гиперплазирован, а в трубчатых костях жировой костный мозг замещен миелоидной тканью. Развитие внекостномозговых очагов кроветворения отмечается также в лимфоузлах, почках, легких, слизистой кишечника, подкожной жировой клетчатке и других тканях. Наряду с метаплазией наблюдаются дистрофические изменения ряда органов, кровоизлияния и различные воспалительные процессы (плевриты, пневмонии и пр.).

Клиника. Хронический миелоз встречается преимущественно в зрелом возрасте (30—50 лет) и чаще у мужчин. В клинической картине заболевания различают 3 периода: I — начальный, II — период выраженных клинико-гематологических проявлений и III — конечный (дистрофический).
Заболевание развивается постепенно. В одних случаях оно не сопровождается какими-либо субъективными расстройствами и выявляется при случайном исследовании периферической крови. В других — больные предъявляют жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, потливость, боли в животе и диспепсические явления. Общее состояние больных в этом периоде удовлетворительное, они не теряют трудоспособности.

При объективном исследовании кожа обычной окраски, подкожно-жировой слой сохранен. Со стороны внутренних органов отклонений от нормы не выявляется. Селезенка не прощупывается (хотя перкуторно обычно увеличена), а иногда определяется у края реберной дуги. В дальнейшем (во II периоде) нарастают жалобы больного в связи с прогрессированием лейкемического процесса. Появляются боли в суставах и костях, возникающие в результате лейкемической гиперплазии костного мозга, кровоточивость, нередко боли невралгического характера, обусловленные развитием специфической инфильтрации по ходу нервных стволов. В этом периоде отмечается резкое увеличение селезенки, печени, в некоторых случаях заметно увеличиваются и лимфатические узлы. Селезенка на ощупь плотная, иногда занимает всю левую половину брюшной полости, причиняя больному постоянные тупые боли, обусловленные растяжением капсулы. Боли в левом подреберье принимают более острый характер при развитии периспленита, который манифестируется шумом трения брюшины. Последний выявляется как пальпаторно, так и при аускультации. Но особенно резкие боли в селезенке возникают при развитии в ней инфарктов. Во II периоде миелолейкоза наблюдается болезненность при поколачивании костей, особенно грудины (стернальгия), появляются кровоизлияния и тромбозы сосудов с развитием инфарктов в различных органах.
На коже иногда возникают лейкемические инфильтраты в виде папулезных высыпаний. Нередко присоединяется вторичная инфекция в виде очаговой пневмонии, связанной с развитием ателектазов в нижних отделах легких вследствие сдавления последних увеличенной печенью и селезенкой, экссудативного плеврита (особенно левостороннего, обусловленного распространением воспалительного процесса с капсулы селезенки на плевру), а также туберкулеза легких.
Возможны нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы за счет дистрофических изменений или лейкемической инфильтрации миокарда. Это проявляется кардиальными жалобами (сердцебиения, одышка, боли в области сердца), увеличением размеров сердца, приглушением тонов, наличием систолического шума на верхушке, нарушением ритма и проводимости, а в конечной стадии заболевания — развитием недостаточности кровообращения. В соответствии с этим на электрокардиограмме выявляются изменения зубцов Р и Т, замедление внутри- предсердной и внутрижелудочковой проводимости, снижение вольтажа комплекса QRS и другие отклонения.
Поражение пищеварительного тракта, проявляющееся диспепсическими явлениями и болями в животе, объясняется снижением желудочной секреции и внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Это обусловлено кровоизлияниями и изъязвлениями слизистой оболочки желудка, развитием цирротических процессов, липоматоза и лейкемической инфильтрации поджелудочной железы.
Со стороны мочеполовой системы нередко наблюдаются пиелиты или раздражения канальцевого аппарата с появлением протеинурии и цилиндрурии. В мочевом осадке отмечается большое количество мочекислых солей в связи с усиленным распадом лейкоцитов, вследствие чего иногда возникает почечная колика.
Весьма показательны изменения глазного дна, где иногда удается обнаружить кровоизлияния, лейкемические и околососудистые инфильтраты в сетчатке (retinitis leucaemia).
Конечный период хронического миелолейкоза характеризуется резкой анемией и истощением, вплоть до появления кахектических отеков, развитием различных осложнений и глубокой интоксикацией организма. Последняя проявляется резким повышением температуры (до 39—40°), тяжелым общим состоянием больного, упорными поносами и в конечном итоге — упадком сердечно-сосудистой деятельности.
Изменения со стороны крови в ранних стадиях заболевания характеризуются незначительным лейкоцитозом (до 10 000 — 15 000) и ядерным сдвигом влево, чаще до миелоцитов. Обращает внимание увеличение содержания базофилов (до 3% и выше), часто сочетающееся с гиперэозинофилией (базофильно- эозинофильная ассоциация). Часто наблюдается гипертромбоцитоз. Красная кровь в начальной стадии заболевания без особых отклонений от нормы. По мере прогрессирования лейкемического процесса нарастает общее количество лейкоцитов, достигающее порой нескольких сотен тысяч, с ядерным сдвигом до промиелоцитов и миелобластов. Число зрелых гранулоцитов значительно уменьшается (до 10—15%). Обычно нарастает анемия, которая является показателем тяжести течения лейкемического процесса и в конечном периоде заболевания принимает гипопластический характер. Количество тромбоцитов постепенно снижается, падая в конечной стадии заболевания до очень низких цифр. В костномозговом пунктате наблюдается увеличение общего количества миелокариоцитов до 400 000— 800 000 в 1 мм3), главным образом за счет незрелых форм гранулоцитарного ряда (миелоцитов и промиелоцитов), повышается процент базофильных и эозинофильных элементов, а также мегакариоцитов (рис. 23). При прогрессировании или обострении лейкемического процесса нарастает ядерный сдвиг до промиелоцитов и миелобластов, снижается количество мегакариоцитов, постепенно редуцируется эритропоэз.
Наряду с вышеописанными изменениями периферической крови, характеризующимися нейтрофильным лейкоцитозом, наличием в лейкограмме всех клеток гранулоцитарного ряда и эозинофильно-базофильной ассоциацией, существуют атипичные гематологические варианты хронического миелолейкоза (эозинофильный, базофильный, мегакариоцитарный).
Эозинофильный миелоз проявляется резкой гиперэозинофилией (40—90%) за счет незрелых эозинофильных гранулоцитов и соответственно — гиперплазией эозинофильного ростка костного мозга. По-видимому, эозинофильный сдвиг наблюдается обычно в начальной фазе хронического миелолейкоза и носит преходящий характер.
Базофильный вариант лейкоза характеризуется значительным увеличением количества базофилов в крови (до 50—60%) и обычно подострым течением с выраженными проявлениями геморрагического диатеза, обусловленного избыточным содержанием гепарина в крови. Это наиболее неблагоприятная форма хронического миелолейкоза, не поддающаяся терапии.
Мегакариоцитарный лейкоз отличается от обычного хронического миелолейкоза гипертромбоцитозом, достигающим нескольких миллионов. К сожалению, общепринятой точки зрения в отношении мегакариоцитарного лейкоза не существует. Так, И. А. Кассирский (1962), К- А. Хасанова (1963) и другие авторы отождествляют эту форму с остеомиелосклерозом. М. С. Дульцин (1965) выделяет мегакариоцитарный лейкоз как отдельную форму хронического лейкоза наряду с миелозом, лимфолейкозом и эритремией. С другой стороны, многие из описываемых мегакариоцитарных лейкозов, так же как и другие варианты миелоза (эозинофильный и базофильный), в терминальных стадиях заболевания приобретают черты обычного хронического миелолейкоза.

Диагноз хронического миелолейкоза в классических случаях не представляет затруднений. Трудности обычно возникают в начальном периоде заболевания, когда еще нет четких лейкемических изменений со стороны крови и выраженных признаков системной метаплазии в органах. В этом периоде заболевание выявляется иногда при случайном исследовании крови, предпринимаемом в порядке диспансеризации или прохождения санаторно-курортной комиссии. Дифференциальную диагностику в этих случаях следует проводить с лейкемоидной реакцией миелоидного типа, возникающей при различных инфекциях (сепсис, туберкулез), а также при метастазах рака в костный мозг. Опорными диагностическими критериями для миелолейкоза являются: наличие анемии, не свойственной лейкемоидной реакции; увеличение количества базофилов и эозинофилов в лейкограмме; иногда гипертромбоцитоз; данные миелограммы, которая при миелолейкозе характеризуется увеличением количества миелокариоцитов и резким сдвигом формулы влево, тогда как при лейкемоидной реакции миелограмма остается малоизмененной; динамика картины крови: лейкемоидная реакция обычно исчезает с устранением вызвавшей ее причины, в то время как изменения в крови при миелолейкозе неуклонно прогрессируют.

В периоды обострения хронического миелоза дифференциальную диагностику необходимо проводить с острым лейкозом. Длительность течения процесса, а также степень метаплазии в органах в этих случаях не являются решающим критерием, если учитывать, с одной стороны, возможность раннего обострения хронического лейкоза, когда возникают известные трудности в определении времени появления и длительности течения заболевания, а с другой — наличие острого лейкоза с затяжным течением, при котором селезенка и печень иногда увеличиваются до значительных размеров. В подобных случаях опорными пунктами дифференциальной диагностики являются некоторые отличия в картине крови:
наличие при хроническом миелозе промежуточных форм между «властными» элементами и зрелыми гранулоцитами, в то время как для острого лейкоза характерно «лейкемическое зияние»;
наличие эозинофильно-базофильной ассоциации, отсутствующей при остром лейкозе;
наблюдаемый иногда при хроническом миелозе гипертромбоцитоз, тогда как при остром лейкозе уже с самого начала имеется тромбоцитопения.
Следовательно, хронический миелоз даже при обострении сохраняет свои характерные черты.
Хронический алейкемический и сублейкемический миелоз необходимо дифференцировать с гепато-лиенальным синдромом Банти и своеобразной формой хронического лейкоза, именуемого миелофиброзом и остеомиелосклерозом. В первом случае дифференциальную диагностику проводят на основании тщательного анализа клиники и динамического исследования крови. В то время как при миелолейкозе селезенка огромных размеров, на ощупь плотная и подчас болезненная (вследствие развития в ней инфарктов и периспленита), при гепато-лиенальном синдроме она не достигает столь значительных размеров и неболезненная. При миелолейкозе на фоне нормального лейкоцитоза (или даже лейкопении) возможны периодические, повышения количества лейкоцитов. Как правило, отмечаются ядерный сдвиг влево (чаще до миелоцитов) и нередко — гипертромбоцитоз и базофилия. При гепато-лиенальном синдроме наблюдается стойкая лейкопения, не сопровождающаяся ядерным сдвигом, часто — тромбоцитопения и постепенно нарастающая анемия гипорегенераторного характера. В затруднительных случаях диагноз решается на основании стернальной пункции.
Очень затруднительна дифференциальная диагностика с миелофиброзом и остеомиелосклерозом.
Как известно, эта форма хронического лейкоза характеризуется, наряду с миелоидной гиперплазией и метаплазией кроветворных органов, развитием в них фиброзной соединительной ткани, а иногда патологическим костеобразованием. До сих пор еще не решен вопрос о первично опухолевой природе фиброзных разрастаний или вторичном их характере, индуцированном опухолевыми миелоидными клетками. Но независимо от различия взглядов на гистогенез миелофиброза и остеомиелосклероза наличие этих изменений на фоне сублейкемической картины крови можно выявить с помощью стернальной пункции и трепанобиопсии подвздошной кости, дающих представление о гистологическом строении костного мозга (см. раздел о миелофиброзе и остеомиелосклерозе).

В дифференциальной диагностике хронического миелолейкоза важное значение придается понижению активности щелочной фосфатазы в лейкоцитах и наличию филадельфийской хромосомы в клетках костного мозга. Эти данные можно использовать в диагностике ранних его стадий — до развития клинических и гематологических симптомов заболевания, при проведении дифференциальной диагностики между алейкемической формой хронического миелолейкоза с остеомиелосклерозом в стадии миелоидной метаплазии селезенки или между эозинофильным лейкозом и лейкемоидной эозинофильной реакцией. К сожалению, реальные возможности использования цитохимических и цитогенетических методов в условиях рядовой лаборатории невелики.
По клиническому течению хронический миелолейкоз можно подразделить на 3 формы (Н. С. Петров, 1974) — с быстро, умеренно и медленно прогрессирующим течением. Преобладающей по частоте является умеренно прогрессирующая форма, средняя продолжительность которой составляет около 5 лет. Быстро прогрессирующая форма обычно встречается в молодом возрасте, характеризуется острым или подострым началом, появлением геморрагического диатеза, относительно быстрым увеличением селезенки и печени, рано развивающимся «омоложением» лейкограммы и миелограммы, прогрессирующей анемией и тромбоцитопенией. При этой форме не прослеживаются стадии заболевания, ремиссии бывают нестойкими и кратковременными. Продолжительность жизни больных не превышает 1 года.
Медленно прогрессирующая форма встречается преимущественно у пожилых лиц, характеризуется постепенным началом и почти бессимптомным течением. Особенность этой формы — очень медленное увеличение селезенки, не достигающей значительных размеров. Анемия и геморрагический диатез наблюдаются на поздних этапах заболевания и не так резко выражены по сравнению с другими формами хронического миелолейкоза. Периферическая кровь и костный мозг характеризуются относительно небольшим омоложением клеточного состава, высоким процентным содержанием зрелых форм и длительной сохранностью тромбоцитопоэза. Ремиссии в этом случае достигаются легче, чем при других формах, бывают стойкими и продолжительными. Продолжительность жизни у большинства лиц колеблется в пределах 6—8 лет.

Рис. 8. Картина крови при болезни Аддисона — Бирмера. Выраженный макроанизоцитоз и пойкилоцитоз с наличием мегалоцитов (акварельные зарисовки).

Рис. 9. Пунктат костного мозга при болезни Аддисона — Бирмера. В поле зрения базофильные и отчасти полихроматофильные мегалобласты (акварельные зарисовки).

Рис. 20. Картина крови при остром гистомонобластном лейкозе (акварельные зарисовки).

Рис. 21. Картина крови при остром миеломобластном лейкозе (акварельные зарисовки).

Течение хронического миелолейкоза волнообразное, со сменой обострений и ремиссий. При обострении все симптомы болезни резко нарастают, что выражается в крайней адинамии и слабости, ухудшении состояния больного, повышенной потливости, быстром увеличении размеров селезенки и печени, подъеме температуры. Повышение последней связано с усиленным распадом лейкоцитов и наводнением крови белковыми продуктами (асептическая лихорадка), а иногда с присоединением вторичной инфекции (сепсис, пневмония, туберкулез).
Обострения при хроническом миелолейкозе бывают двух видов: 1) пребластное состояние, характеризующееся наряду с появлением вышеуказанных клинических симптомов увеличением числа незрелых клеток и соответственно — ядерного сдвига при отсутствии «бластных» форм; 2) властный криз, когда изменения со стороны крови выражаются в появлении большого количества «бластных» форм (до 20% и более) и прогрессировании анемии, что напоминает картину крови при остром лейкозе. Если в 1-м случае допустимо применение цитостатических средств (миелосан) в сочетании с кортикостероидными гормонами в поддерживающих дозах (преднизолон по 15—20 мг в течение 1 мес), то во 2-м случае терапия аналогична той, которая проводится при остром лейкозе.
В период ремиссии происходит стабилизация процесса — уменьшаются размеры печени и селезенки, снижаются температура, потливость и другие признаки интоксикации, улучшается общее состояние больного, а также значительно уменьшаются количество лейкоцитов и ядерный сдвиг. Каждый новый рецидив болезни протекает более тяжело, а каждая новая ремиссия становится короче предыдущей. В конечном итоге патологический процесс неуклонно прогрессирует. В терминальной стадии возникает картина миелобластного обострения, что свидетельствует о крайне неблагоприятном течении болезни и близости летального исхода.

Прогноз во всех случаях неблагоприятный. Больные погибают от очередного властного криза при явлениях прогрессирующей анемии и кахексии с развитием резких дистрофических изменений в паренхиматозных органах, от присоединяющихся инфекционно-воспалительных процессов (пневмония, сепсис, диссеминированный туберкулез), в исключительных случаях — вследствие кровоизлияния в головной мозг, разрыва селезенки и т. п.

Лечение больных хроническим миелолейкозом должно проводиться с учетом индивидуальных особенностей течения патологического процесса (общего состояния больного, клинико-гематологических показателей и степени компенсации процесса).

На начальных этапах заболевания, когда компенсаторные процессы еще мало нарушены, не наблюдается увеличения селезенки, лимфоузлов и печени, сохраняется удовлетворительное самочувствие и трудоспособность больного, следует ограничиваться только общеукрепляющей терапией: аскорбиновая кислота по 0,2 г 3 раза в день (желательно поливитамины), препараты железа (железо-аскорбиновая кислота, гемостимулин, железо — алоэ и др.), полноценное белково-витаминное питание, правильный режим труда и отдыха, регулярные прогулки на свежем воздухе. Поскольку при лейкозах увеличивается распад лейкоцитов с выделением большого количества мочевой кислоты, рекомендуется обильное питье. В период компенсации допустимо пребывание больных на южных курортах, в осенний период (сентябрь — октябрь). Во избежание обострения заболевания больным противопоказано солнечное облучение, большая физическая нагрузка и применение физиотерапевтических процедур (электролечение, грязи, сероводородные ванны).
При обострении заболевания терапевтическая тактика аналогична той, которая проводится при остром лейкозе: переливания эритроцитной массы, кортикостероидные гормоны, антибиотики, при бластном обострении миелолейкоза — 6-меркаптопурин, который в этих случаях применяют в значительно меньшей дозе, чем при остром лейкозе (то есть 1,5—2 мг на 1 кг массы больного, что составляет 100—150 мг в сутки). К сожалению, он дает непродолжительные ремиссии, а при терминальных бластных кризах вообще неэффективен.
В период ремиссии назначают различные цитостатические средства. При этом подход к лечению хронических лейкозов в последние годы существенно изменился. В противовес выжидательной тактике, когда лечение начинают в развернутой стадии заболевания, И. А. Кассирский (1962) предложил новый подход, основанный на принципе «первично-сдерживающей терапии», цель которой максимально продлить состояние клинической компенсации и сохранить трудоспособность больных с помощью небольших доз цитостатических средств. Показаниями к ней являются быстрый рост числа лейкоцитов, ухудшение состава крови и костного мозга, быстрое увеличение селезенки и печени.
При хроническом миелолейкозе первично-сдерживающая терапия проводится малыми дозами миелосана (по 2—6 мг 1 раз в 7—10 дней в зависимости от общего количества лейкоцитов и изменений в лейкограмме) или миелобромола (по 250 мг 1 раз в 5—7—10 дней).
К средствам цитостатической терапии хронического миело- * лейкоза относятся миелосан, миелобромол и рентгенотерапия. Механизм действия миелосана сводится к снижению пролиферации костного мозга, преимущественно за счет незрелых гранулоцитов и мегакариоцитов. В то же время отмечается некоторая стимуляция эритропоэза и в отличие от рентгенотерапии — отсутствие угнетающего влияния на лимфоцитопоэз. В связи с благоприятным действием на гемопоэз препарат получил предпочтение перед рентгенотерапией, так как дает ремиссию у подавляющего большинства больных.

Лечение миелосаном проводится двумя методами: прерывистыми курсами и поддерживающими дозами препарата, применяемыми после основного курса лечения. Дозы подбирают в зависимости от степени увеличения органов и количества лейкоцитов. При лейкемических формах его назначают сначала по 6—8 мг в сутки (по 1 таблетке — 0,002 г 3 — 4 раза в день), затем с уменьшением числа лейкоцитов наполовину суточную дозу препарата снижают до 4 мг, а при падении количества лейкоцитов до 30 000 — до 2 мг. С нормализацией картины крови лечение прекращают или переходят на поддерживающие дозы (по 2 мг 1 раз в 7—10 дней), если число лейкоцитов повышается до 20 000. Лечение миелосаном необходимо проводить при систематическом контроле картины крови (не реже 1 раза в неделю).
Положительный терапевтический эффект при лечении миелосаном обычно наступает через 3—5 нед, когда общая доза полученного препарата составляет 200—300 мг. Ремиссия обычно продолжается от 4 мес до 1 года (в среднем 6—8 мес), однако с помощью поддерживающего лечения ее можно продлить до 2 лет и более. Повторные курсы миелосанотерапии дают более короткие ремиссии и в меньшем числе случаев, несмотря на последующее поддерживающее лечение, что связывается с развитием у больных резистентности к препарату.
В последнем случае миелосан надо сочетать с кортикостероидными гормонами (преднизолон по 20—40 мг в сутки) или заменить его миелобромолом, выпускаемым в таблетках по 250 мг. Последний назначают из расчета 250 мг на 50 кг массы тела 1   раз в день. Клинический и гематологический эффект при лечении миелобромолом наступает раньше, чем при лечении миелосаном. Уже к концу недели начинает снижаться лейкоцитоз, а через 2—3 нед наступает почти полная гематологическая ремиссия. Эффективность миелобромола наблюдается также у больных в стадии пребластного криза.
С введением миелосана в клиническую практику удалось увеличить частоту и длительность ремиссии у больных хроническим миелолейкозом, добиться удлинения сроков их жизни до 6—8 лет и более.
При длительном приеме миелосана могут развиваться выраженная лейкопения и тромбоцитопения с геморрагическими проявлениями, что должно служить основанием для отмены препарата. Применение его противопоказано при обострении хронического миелолейкоза и при алейкемической форме. К побочным действиям миелосана относят также диспепсические явления, пигментацию кожи (в связи с недостаточностью функции коры надпочечников), временную аменорею у женщин и понижение половой потенции у мужчин. В этом случае рекомендуют внутримышечно вводить тестостерон-пропионат (2,5—5% раствор по 1 мл каждый 3-й день).
Показанием к рентгенотерапии служат выраженная гепатоспленомегалия, появление резких болей в костях, значительное увеличение количества лейкоцитов и нарастающая анемия, а также развитие устойчивости к химиопрепаратам.
Существует два основных метода рентгенооблучения — местный и общий. Наибольшее применение получил метод костного облучения, заключающийся в непосредственном воздействии рентгеновых лучей на селезенку и трубчатые кости (при наличии сильных болей в костях и суставах). Разовая доза облучения составляет 75—100 Р, которую в дальнейшем увеличивают до 150—200 Р. Облучение проводят обычно 3—4 дня подряде последующим перерывом в 1—3 дня, в течение которого исследуют кровь. Суммарная доза на курс лечения составляет от 800 до 1200 Р. Облучение приостанавливается, когда количество лейкоцитов у больного достигает 50 000—40 000, учитывая последействие рентгеновых лучей. Длительность ремиссии после первых курсов рентгенотерапии составляет в среднем 8—12 мес. Повторные курсы менее эффективны.
В случае выраженной спленомегалии целесообразно сочетать лечение миелосаном с облучением селезенки.
При алейкемической форме миелолейкоза с выраженной спленомегалией, когда применение миелосана и рентгенотерапии противопоказано, можно рекомендовать допан или гекса- фосфамид. Особенность их действия заключается в заметном противоопухолевом эффекте при нерезком лейкопеническом влиянии. Допан назначают по 1 таблетке (0,002 г) 3 раза в день с промежутками в 4—6 дней или по 2 мг через день при систематическом контроле за составом крови (на курс 60—80 мг). Длительность ремиссии колеблется от 6 мес до 1,5 лет.
Гексафосфамид применяется внутрь по 20—30 мг в сутки (суммарная доза на курс — 300—600 мг). Ремиссия наступает через 2—3 нед от начала лечения и длится от 3 мес до 1 года. Гексафосфамид иногда эффективен в случаях резистентности к миелосану, миелобромолу и другим цитостатическим средствам.