Гипопластические анемии

К гипо- и апластическим анемиям относят анемии с непрерывно прогрессирующим течением, развивающиеся в результате глубокого угнетения кроветворения.
Этиология их весьма разнообразна и до конца еще не выяснена. По этиологическому признаку различают генуинные гипопластические анемии, наблюдаемые в преобладающем большинстве случаев, и формы известной этиологии, связанные с определенными вредными воздействиями. В развитии первых ведущую роль, по-видимому, играет своеобразно измененная (извращенная) индивидуальная реактивность организма. Не исключается также конституционально-наследственный генез их, связанный с врожденной эндокринной недостаточностью.
В развитии гипопластических анемий известной этиологии важную роль играют различные внешние факторы. К ним относятся:
1. Лекарственные средства — сульфаниламиды, висмут, препараты золота, стрептомицин, левомицетин, цитостатики, в частности производные хлорэтиламина и противоопухолевые антибиотики.
2. Химические препараты — различные красители, пары ртути, бензин, бензол и его производные и др.
3. Лучистая энергия (лучи Рентгена, радий, радиоизотопы).

Патогенез гипо- и апластических анемий связан с токсическим воздействием патогенных факторов на костномозговое кроветворение. Это приводит к ослаблению темпа размножения кровяных клеток и торможению процесса их дифференциации до полного исчезновения кроветворных элементов.
На основании цитохимических и авторадиографических исследований Ф. Э. Файнштейну с соавторами (1970) удалось выявить различные нарушения в метаболизме кроветворных клеток и прежде всего в нуклеиновом обмене, вследствие чего они в известной мере утрачивают способность усваивать различные гемопоэтические вещества (витамин В12, фолиевая кислота и др.). Это также приводит к изменению процессов их дифференциации и пролиферации.
При гипо- и апластической анемии наблюдаются также нарушения обмена железа, что обусловлено рядом причин: сужением эритроидного ростка, усиленной деструкцией эритроцитов за счет сокращения продолжительности их жизни, изменением в порфириновом обмене (Н. С. Турбина с соавт., 1971). В конечном счете это сопровождается снижением утилизации железа, вторичной сидероахрезией и избыточным отложением железосодержащего пигмента в органах и тканях.
Подтверждением костномозгового генеза гипопластических анемий являются апластические формы анемий с картиной «опустошенного» костного мозга.
В части случаев развитие гипопластических анемий связано с образованием специальных антител, воздействующих на клетки периферической крови и костного мозга (так называемые иммунные формы анемий). В литературе это доказывается следующими данными: 1) существованием особых форм заболевания с острым течением и резко повышенным количеством плазматических клеток в костном мозге; 2) наличием у ряда больных гипопластической анемией антител к клеткам периферической крови или костного мозга, обнаруживаемых с помощью различных иммуногематологических методов исследования (тест Кумбса, реакции лейко- и тромбоагглютинации, тест Штеффена с клетками костного мозга и т. д.); 3) экспериментальным воспроизведением иммунной аплазии костного мозга путем введения животным антикостномозговой, а также антиэритроцитной, антилейкоцитной и антитромбоцитной сывороток.
Однако, не отрицая возможности развития гипопластических состояний кроветворения на аутоиммунной основе, мы в то же время считаем, что роль иммунологических нарушений в патогенезе гипопластических анемий невелика и чаще носит вторичный характер (Ф. Э. Файнштейн, 1965; А. Ф. Романова, 1973).
Апластические и гипопластические анемии встречаются преимущественно в молодом и среднем возрастах, чаще у женщин.
Заболевание обычно начинается с появления признаков общей слабости, головокружения, познабливания и потери аппетита. В силу субъективного характера начальных клинических проявлений и постепенного начала заболевания медленно нарастающие клинические симптомы анемии протекают незаметно, в связи с чем больные попадают под врачебное наблюдение преимущественно в поздние периоды болезни. В других случаях заболевание развивается остро (геморрагические проявления, общая адинамия и боли в костях).
При объективном исследовании больного кожа и слизистые оболочки очень бледные, подкожно-жировая клетчатка сохранена. У большинства выявляются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, увеличение поперечника сердца, глухость тонов, систолический шум на верхушке и всех отверстиях сердца, снижение артериального давления. При острых и подострых вариантах заболевания возможны кровоизлияния в кожу или кровотечения из слизистых оболочек, усугубляющие анемизацию. В патогенезе геморрагического диатеза основную роль играют три фактора: тромбоцитопения, нарушение морфологической структуры тромбоцитов и повышение проницаемости сосудистой стенки, связанное с изменением эндогенных факторов проницаемости (серотонин, гистамин, брадикинин). Некрозов и изъязвлений слизистых оболочек обычно не наблюдается. Температура у большинства больных нормальная; если отмечается повышение, то оно обычно связано с' присоединением вторичной инфекции (грипп, ангина, пневмония, абсцессы и другие осложнения).

Картина крови характеризуется панцитопенией. Типична выраженная анемия нормохромного типа, протекающая с отсутствием регенеративных показателей, лейкопения (до 1000— 2000 лейкоцитов в 1 мм3 крови) за счет нейтропении и резкая тромбоцитопения с наличием ряда положительных геморрагических тестов (удлинение времени кровотечения, положительный симптом жгута, ослабление или отсутствие ретракции кровяного сгустка). Исключение составляет парциальная гипопластическая анемия, при которой количество тромбоцитов в пределах нормы.
Путем исследования костного мозга выявляется уменьшение общего количества ядерных элементов пунктата с нарушением созревания их на разных стадиях развития. В конечном периоде болезни развивается прогрессирующее опустошение костного мозга — панмиелофтиз. При микроскопическом исследовании обнаруживают лишь единичные костномозговые элементы, среди которых превалируют плазматические, жировые клетки и макрофаги.
Существует несколько вариантов болезни:
1. Гипопластическая анемия, проявляющаяся в основном клиническими симптомами гипоксии, панцитопенией и характерными изменениями со стороны костномозгового кроветворения— снижением пролиферации кроветворных клеток всех трех ростков и задержкой их созревания (рис. 10).

II.    Гипопластическая анемия, характеризующаяся геморрагическими проявлениями и с самого начала избирательным угнетением мегакариоци- тарной функции. До последнего времени ее ошибочно отождествляли с гипопластической формой болезни Верльгофа. Однако в то время как для болезни Верльгофа характерно нормальное и даже повышенное содержание мегакариоцитов в пунктате костного мозга (при функциональной их неполноценности), в данном варианте отмечается отсутствие или резко пониженное содержание мегакариоцитов (органический мегакариоцитофтиз).
III.   Гипопластическая анемия, протекающая с гемолитическим компонентом. Характерной особенностью ее является сочетание панцитопении с симптомами повышенного гемолиза (появление желтухи, повышение уровня непрямого билирубина в крови при нормальном или слегка повышенном ретикулоцитозе, не адекватном степени гемолиза) В этом случае иногда наблюдается сохраненная пролиферация эритроидных элементов костного мозга, преимущественно за счет незрелых форм.
IV.    Парциальная гипопластическая анемия сопровождается резким снижением числа эритроцитов, умеренной лейкопенией и нормальным количеством тромбоцитов. В отличие от других форм при ней преобладает поражение эритроидного ростка в виде резкого его сужения и значительно реже—повышенной пролиферации эритробластических элементов с нарушением их дифференциации и появлением мегалобластоидных клеток (рис. 11). Особенностью парциальной гипопластической анемии являются незначительные изменения со стороны лейкопоэза и мегакариоцитарного аппарата с хорошей отшнуровкой тромбоцитов. Однако надо иметь в виду, что под маской парциальной гипопластической анемии нередко протекают псевдопластические формы острого лейкоза.

Рис. 10. Пунктат костного мозга при гипопластической анемии.
Нарушение созревания миелоидных элементов на стадии миелоцитов и базофильных эритробластов (иммерсия).

V.   Апластическая анемия, диагноз которой правомерен лишь в случаях, приближающихся по состоянию костного мозга к панмиелофтизу. Вот почему без исследования костного мозга термин «апластическая анемия» теряет всякий смысл, гак как клинически провести четкие грани между гипопластической и апластической анемиями не представляется возможным.
Повседневный клинический опыт свидетельствует о том, что указанные варианты не являются стабильными, так как в основе их лежит глубокое нарушение процессов кроветворения, характеризующееся прогрессирующим снижением темпов пролиферации вплоть до полного опустошения деятельного костного мозга с заменой его жировой тканью. Это, в свою очередь, служит лишь доказательством динамичности и вариабельности патологического процесса.
В дифференциальной диагностике гипопластических анемий следует иметь в виду алейкемический лейкоз, болезнь Верльгофа и гемолитическую анемию с преимущественно внутрисосудистым гемолизом (болезнь Маркиафавы — Микели).
В таких случаях правильный диагноз может быть установлен только на основании данных стернальной пункции и трепано- биопсии.

Рис. 11. Выраженная эритробластическая реакция костного мозга при парциальной гипопластической анемии (иммерсия).

Гипопластические анемии обычно характеризуются подострым или хроническим течением с периодическими обострениями, сменяющимися периодами ремиссий или некоторого улучшения под влиянием комплексной терапии. Однако в фазе ремиссии, несмотря на длительную клинико-гематологическую компенсацию, часто сохраняются выраженные нарушения гемопоэза (лейко-гранулоцитопения, тромбоцитопения, а при исследовании костномозгового пунктата — снижение содержания 1 миелокариоцитов, гранулоцитопения и угнетение мегакариоцитопоэза). Все это свидетельствует о медленном темпе репаративных процессов и сохраняющейся неполноценности (дефектности) кроветворения (Ф. Э. Файнштейн с соавт., 1975). Продолжительность жизни при гипопластических анемиях колеблется от 2 до 7 и даже 15 лет. В отличие от них апластические анемии протекают остро или подостро (от 1 до 6 мес) и дают высокий процент смертности. Причиной последней являются обычно пневмонии, носящие фибринозный или фибринозно-геморрагический характер с очагами некроза, упадок сердечной деятельности в связи с резкой анемизацией, кровоизлияния в мозг.
Лечение. В комплексной терапии гипопластических анемий доминирующую роль играют переливания крови (200 — 250 мл) или эритроцитной массы (100—125 мл) с интервалами в 1—4 дня. Более целесообразно применение свежестабилизированной или катионитной крови (заготавливаемой с помощью ионообменных адсорбентов), свойства которой очень близки к крови доноров. В тех случаях, когда резко понижается количество лейкоцитов или тромбоцитов, показаны трансфузии лейкоцитной (не менее 10—12 млрд. лейкоцитов) или тромбоцйтной массы (не менее 150—200 млрд. тромбоцитов). К. сожалению, при многократных переливаниях крови не исключается возможность образования в организме реципиента противолейкоцитарных и противотромбоцитарных антител. В таких случаях обычные иммунодепрессанты не применимы из-за токсического их действия на костный мозг, а переливания отмытых эритроцитов малоэффективны, поскольку заболевание часто сопровождается геморрагическим синдромом. С этой целью допустимо лишь применение АКК, обладающей ингибирующим влиянием на изоантитела у больных гипо- и апластической анемией. Препарат применяют внутрь по 5—10 г или внутривенно 5% раствор по 100—200 мл (до 20 вливаний, руководствуясь динамикой титра циркулирующих антител).
Гемотерапию следует сочетать с комплексным применением витаминов группы В как регуляторов и стимуляторов эритропоэза. Последние применяют в течение 6—7 нед в следующих дозах: B1 — по 2 мл 5% раствора подкожно ежедневно; В2 — По 5 мг 3 раза в день внутрь; В6— по 50 мг ежедневно внутримышечно; В12 — по 100 мкг внутримышечно через день; никотиновую и фолиевую кислоты — по 30 мг 3 раза в день внутрь.
Применение витаминов группы В, гемотрансфузий, а также сосудоуплотняющих и кровоостанавливающих средств обеспечивает эффект примерно в 30% случаев (по нашим наблюдениям, преимущественно у лиц с хроническим вариантом и начальной стадией подострой гипопластической анемии с умеренным нарушением гемопоэза). У остальных больных этот метод лечения служит лишь подготовкой к последующим пересадкам костного мозга и спленэктомии.
В комплексной терапии гипопластических анемий широко используют кортикостероидные гормоны, которые обладают многосторонним механизмом лечебного действия: заместительным (учитывая возможное снижение глюкокортикоидной функции надпочечников у больных гипопластической анемией), гемостимулирующим, сосудоуплотняющим и гиперкоагуляционным эффектами, подавляют гемолиз и патологический иммуногенез. Назначение их особенно оправдано при наличии выраженной кровоточивости, гемолитического синдрома, иммунологических сдвигов, а также в случае проведения миелотрансплантаций. Для достижения терапевтического эффекта суточная доза преднизолона должна быть из расчета 0,5 мг на 1 кг массы больного (в течение 2—3 нед) с последующим переходом на поддерживающие дозы (15—20 мг). Увеличение ее допустимо только при нарастании панцитопении, усилении кровоточивости и во время гемолитических кризов.

Продолжительность лечения кортикостероидными гормонами строго индивидуальна (от .4 нед до 3—4 мес) в зависимости от клинического течения.

Лечение кортикостероидами необходимо сочетать с применением анаболических гормонов (метандростенолон, метиландростендиол, ретаболил) и калия хлорида (по 0,5 г 2—3 раза в день).
Среди различных методов лечения гипо- и апластических анемий одно из ведущих мест занимает пересадка гомологичного костного мозга; показанием служит отсутствие у больных клинического эффекта от предшествующего лечения глюкокортикоидами и гемостимулирующими средствами. Костный мозг вводят в разовой дозе по 100—150—200 мл (с наличием ядросодержащих клеточных элементов от 2 до 6 млрд.). Подбор донора и реципиента при этом проводится с учетом группы крови, резус-фактора и лейкоцитарных антигенов. Обычно проводят повторные пересадки костного мозга (от 2 до 5 раз) с соблюдением определенных интервалов между ними (не позже 1-й недели или спустя месяц после предыдущей пересадки). Это диктуется сроками возможного появления антител в ответ на введение донорского костного мозга (через 1—2 нед) и продолжительностью циркуляции их в крови (в течение 4—5 нед).
Механизм терапевтического действия миелотрансплантаций полностью еще не изучен. В связи с этим существует две гипотезы — гуморальной стимуляции и клеточной трасплантации. По-видимому, имеют значение оба фактора, хотя преобладающая роль каждого из них определяется конкретными условиями: при гипоплазии кроветворения ведущее значение принадлежит гуморальной стимуляции, при аплазии костного мозга — клеточной трансплантации. По наблюдениям Ф. Э. Файнштейна (1965), из 44 больных, которым были произведены пересадки костного мозга, у 26 наступила ремиссия, а у остальных благоприятный эффект отсутствовал. По данным Киевского ин- * ститута гематологии и переливания крови (А. Ф. Романова, 1973), значительное клиническое улучшение наблюдалось у 53 из 121 больного гипопластической анемией (при аплазии костного мозга пересадки костного мозга неэффективны). Продолжительность ремиссии составляет примерно от 1 года до 4—6 лет, в среднем около 2 лет.

Отрицательной стороной миелотрансплантаций является развитие так называемой «вторичной болезни», как следствие иммунологической активности «трансплантата против хозяина», то есть иммунологического конфликта, при котором приживший трансплантат, богатый иммунокомпетентными клетками (в данном случае костный мозг) ведет себя агрессивно в отношении клеточных и тканевых структур нового хозяина. Однако пересаженный костный мозг — источник чужеродных антигенов, способствующих образованию иммунных антител не только против клеточных элементов донора, но и против собственных клеток реципиента. В результате этого не исключается гибель трансплантата или прогрессирование анемии за счет вторичных иммунологических нарушений.
Одним из признаков развития «вторичной болезни» считается обнаружение в крови больного иммунных антител с помощью реакции Кумбса. При этом положительная прямая проба Кумбса свидетельствует о наличии антител, вырабатываемых трансплантированной тканью. Положительная непрямая проба указывает на присутствие неполных антител по отношению к эритроцитам донора, то есть является показателем иммунологической активности реципиента.
Для предупреждения иммунологического конфликта между донором и реципиентом (в частности, для подавления иммунологической активности последнего) пересадки костного мозга следует сочетать с кортикостероидной терапией или со спленэктомией. Удаление селезенки само по себе оказывает благоприятное влияние на течение гипопластической анемии, обеспечивая иногда ремиссию на многие годы. Так, по сводной статистике Ф. Э. Файнштейна (1965), из 86 больных гипопластической и апластической анемией, подвергнутых спленэктомии, клиническая ремиссия или улучшение наблюдались у 43, отсутствие эффекта — у 27 и смертельный исход в послеоперационном периоде — у 16 больных.
Спленэктомия устраняет тормозящее влияние селезенки на костно-мозговое кроветворение, способствуя значительному улучшению внутриклеточного обмена и синтеза ДНК и тем самым повышению пролиферативной активности костного мозга. Наряду с этим отмечается улучшение функционального состояния сосудов и повышение общекоагулирующей активности крови (Ф. Э. Файнштейн, Д. М. Гроздов с соавт., 1969).
С удалением селезенки исчезает плацдарм иммуногенеза, что особенно важно при лечении больных гипопластической анемией с гемолитическим компонентом. Особенно эффективно сочетание спленэктомии с пересадками костного мозга, так как при этом создаются оптимальные условия для приживления трансплантата, что чаще способствует достижению благоприятных сдвигов в гемопоэзе и более ранних ремиссий. По нашим наблюдениям (Г. А. Даштаянц, С. С. Лаврик, А. Ф. Романова,
1975), благоприятные результаты после спленэктомии сохранялись на протяжении 3—10 лет (в среднем 4,5 года).

Мы считаем, что спленэктомия показана больным гипопластической анемией в тех случаях, когда предшествующая активная терапия, включающая трансплантации костного мозга, оказывается безрезультатной, а также больным с наличием иммунных антител и гемолитических проявлений. Больным парциальной гипопластической анемией, характеризующейся сохраненным тромбоцитопоэзом, показания к спленэктомии должны ставиться осторожно в связи с возможным развитием в послеоперационном периоде гипертромбоцитоза и мигрирующих тромбозов. Спленэктомия не показана при апластической анемии, где прогноз абсолютно безнадежен.
Благодаря комплексной терапии гипопластических анемий в настоящее время удается достичь длительных ремиссий и снизить смертность. Если за период с 1944 по 1954 г. летальность при вышеуказанных заболеваниях составляла 68%, то с 1954 по 1961 г. она снизилась до 36% (Ф. Э. Файнштейн, 1965), что можно, несомненно, связать с введением в последние годы в комплексную терапию заболевания трансплантаций костного мозга и спленэктомии. В настоящее время пересмотрен вопрос
о пересадке аллогенного костного мозга (использование гистосовместимого костного мозга, применение иммунных депрессантов). Рациональное применение различных лечебных мероприятий способствует достижению терапевтического эффекта даже у больных с тяжелым течением процесса.

Профилактика гипо- и апластических анемий сводится к соблюдению строгих мер защиты на производствах и в профессиях, связанных с воздействием на организм вредных факторов (рентгеновы лучи, бензол и др.). Рабочие промышленных предприятий, где имеются определенные профессиональные вредности, влияющие на гемопоэз (красители, пары ртути, бензин, бензол и т. п.), нуждаются в систематическом гематологическом контроле не менее 2 раз в год. Необходимо ограничить бесконтрольное употребление медикаментов, обладающих цитопеническим действием. Лицам с парциальной цитопенией противопоказано назначение препаратов, обладающих угнетающим действием на гемопоэз; в процессе медикаментозной и рентгенорадиотерапии следует проводить систематический контроль за составом крови (не реже 1 раза в неделю). Больные гипопластической анемией подлежат постоянному диспансерному наблюдению. Они должны избегать переохлаждения, перегревания и длительной инсоляции, что чревато рецидивами заболевания. Таким больным противопоказаны контакты с факторами миелотоксического действия, а также назначение лекарственных средств, оказывающих депрессивное влияние на кроветворение.