Эритремия (полицитемия, болезнь Вакеза)

Эритремия — системное заболевание кроветворного аппарата, характеризующееся увеличением количества эритроцитов и гемоглобина наряду с повышением объема циркулирующей крови.
Этиология и патогенез болезни до сих пор не выяснены. По этому поводу существуют 3 теории:
аноксическая, связывающая развитие болезни с общей или местной тканевой аноксией различного генеза;
нервно-эндокринная, согласно которой возникновение эритремии обусловлено расстройством регуляции эритропоэза со стороны центральной нервной и эндокринной систем, результатом чего является нарушение нормального равновесия между процессами кроветворения и кроворазрушения;
теория повышенной выработки гемопоэтических факторов (гастромукопротеина, эритропоэтинов и других миелостимуляторов).
Однако все вышеуказанные теории оказались несостоятельными, поскольку они расшифровывают генез лишь симптоматических эритроцитозов, возникающих при различных заболеваниях. В отличие от них эритремию в настоящее время большинство гематологов относят к миелопролиферативным заболеваниям, близким по своей природе к лейкозам.
Миелопролиферативная сущность эритремии подтверждается частым наличием тотальной гиперплазии всех 3 ростков костномозгового кроветворения, что и нашло отражение в другом названии этой болезни — полицитемия. О системном характере эритремии свидетельствует также наблюдаемое особенно при длительном течении заболевания развитие миелоидной метаплазии в различных органах с трансформацией эритремии в терминальной стадии в хронический лейкоз (до 30%). Таким образом, эритремия представляет собой своего рода хронический эритромиелоз. Последний, в отличие от хронического миелолейкоза, характеризуется более доброкачественным течением, а также преимущественно количественным (но не качественным) нарушением миелопоэза, в котором на первый план выступают нарушения эритроидного ростка.

Патоморфологические изменения при эритремии характеризуются тотальной гиперплазией всех 3 ростков костного мозга (панмиелоз). В диафизах трубчатых костей отмечается превращение жирового костного мозга в красный, а в селезенке, печени и других органах выявляются очаги миелоидного кроветворения. В конечном периоде заболевания наблюдается развитие фибротических и остеосклеротических процессов в костном мозге, а иногда — изменения, характерные для обычного миелолейкоза. На секции обнаруживают резкое полнокровие всех внутренних органов и часто наличие сосудистых тромбов и инфарктов в различных областях тела (головной мозг, селезенка, почки и др.).
При сочетании эритремии с повышенным артериальным давлением возможны атеросклеротические изменения сосудов, гипертрофия левого желудочка и кардиосклероз, реже — нефроангиосклероз.

Клиника. Заболевание возникает преимущественно в пожилом возрасте и чаще у мужчин. Начало болезни постепенное и незаметное. Больных беспокоят повышенная утомляемость, нарушение сна, головная боль, боль в сердце типа стенокардии, кожный зуд, иногда нарушение зрения и слуха, а также боли в костях, особенно в нижних конечностях. Возможна также приступообразная боль в кончиках пальцев или на подошвенной поверхности нижних конечностей, сопровождающаяся покраснением их (эритромелальгия).
Указанные субъективные ощущения связаны с повышенным кровенаполнением сосудов, а также функциональными нейрососудистыми расстройствами.
У ряда больных заболевание протекает бессимптомно, выявляясь лишь при случайном исследовании крови, которое производят по какому-либо другому поводу.

Наиболее важным объективным симптомом болезни является вишнево-красная окраска кожи и видимых слизистых оболочек. В полости рта, в месте перехода твердого нёба в мягкое, видна отчетливая цветовая граница (симптом Купермана). Обращает внимание гиперемия конъюнктив, сосудистая сеть которых резко расширена и переполнена кровью (симптом «кроличьих глаз»). Цианотичный оттенок окраски кожи и слизистых оболочек обусловлен повышенным содержанием восстановленного гемоглобина в капиллярах. Следующий по частоте симптом эритремии — спленомегалия и реже — гепатомегалия, причиной которых является повышенное кровенаполнение указанных органов, а также развитие в них миелоидной метаплазии. Повышенное кровенаполнение печени нередко приводит к появлению в ней цирротических изменений. Ценным, хотя и менее постоянным, признаком болезни является артериальная гипертония (наблюдаемая примерно у половины больных), причины развития которой не совсем ясны. По-видимому, это связано с увеличением объема циркулирующей крови, что установлено радиологическими исследованиями, и повышением ее вязкости. При эритремии наблюдаются также изменения со стороны других органов: катар дыхательных путей и желудочно- кишечного тракта, связанный с венозной гиперемией слизистых оболочек, дегенеративные нарушения в почках, проявляющиеся протеинурией и наличием в осадке мочи единичных гиалиновых и зернистых цилиндров, а также — функциональные и органические изменения сосудов (акропарестезии, эндартерииты, тромбангииты). Заболеванию часто сопутствуют тромбозы сосудов в различных органах, причиной которых являются замедление кровотока, увеличение вязкости крови, повышение количества эритроцитов и тромбоцитов, способствующее их агломерации, а также поражение сосудистой стенки. Наблюдаются тромбозы периферических сосудов, особенно вен нижних конечностей, нередко сопровождающиеся развитием трофических язв, а также тромбозы коронарных и мозговых сосудов, спленопортальной системы и др.
Наряду с этим отмечаются кровотечения из слизистых оболочек (носовые, желудочно-кишечные, маточные), причинами которых могут быть переполнение сосудов кровью, нарушение ретракции кровяного сгустка, дистрофические изменения стенки сосудов, в исключительно редких случаях — усиление активности антисвертывающей системы крови.
При эритремии характерны изменения со стороны крови. Количество эритроцитов значительно увеличено и колеблется от 6 до 8, а иногда даже — до 12—20 млн.; содержание гемоглобина— от 16 до 24 г%. Число ретикулоцитов остается обычно в пределах нормы. Наряду с указанными нарушениями отмечаются нейтрофильный лейкоцитоз (до 20 ООО) с ядерным сдвигом формулы влево и резкий гипертромбоцитоз, который варьирует в пределах 400 000—1 000 000. СОЭ резко уменьшена— 1—2 мм в 1 ч, что объясняется увеличением количества эритроцитов и особенно повышением вязкости крови (7,5— 8,5     вместо нормы 4,5—5). Общая масса крови увеличена в 2—3  раза, главным образом за счет эритроцитов. Отношение эритроцитов к плазме составляет 80/20—85/15 (при норме 45/55).
При исследовании стернального пунктата обращает внимание гиперплазия всех 3 ростков костномозгового кроветворения. Однако резкого увеличения эритробластических элементов не отмечается. Это объясняется, с одной стороны, повышенным кровенаполнением костного мозга, с другой — ускоренным созреванием эритроцитов, что косвенно подтверждается повышением количества ретикулоцитов в костном мозге. Среди лейкоцитов преобладают зрелые формы гранулоцитов. Особого внимания заслуживает резкая гиперплазия мегакариоцитарного ростка.
В течении заболевания выделяют 3 стадии: I — начальную, II — развернутую (эритремическую) и III — терминальную. Начальная стадия характеризуется почти бессимптомным течением, незначительным эритроцитозом (5—6 млн.), отсутствием лейкоцитоза и гипертромбоцитоза. Эритремическая стадия проявляется развернутой клинической картиной, панцитозом и сосудистыми осложнениями. Терминальная стадия — это стадия исходов и тяжелых осложнений (коронаротромбоз, очаги размягчения в головном мозге на почве тромбозов и кровоизлияний, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, цирроз печени, гиперурикемия, связанная с повышением эндогенного синтеза мочевой кислоты, склонность к инфекционным осложнениям). Среди исходов заболевания обращает внимание трансформация эритремии в остеомиелосклероз или острый и хронический миелолейкоз как естественное завершение миелопролиферативного процесса, лежащего в основе данного заболевания.
Эритремии следует дифференцировать с вторичными эритро- цитозами, в основе которых лежит реактивное раздражение эритропоэза или изменение концентрации крови. Учитывая многообразные причины и различный механизм их возникновения, мы рекомендуем пользоваться патогенетической группировкой вторичных эритроцитозов с учетом различных этиологических факторов. Согласно патогенетическому принципу вторичные эритроцитозы подразделяются на следующие основные группы:
гипоксические, наблюдаемые при врожденных пороках сердца, хронических заболеваниях бронхолегочного аппарата, сопровождающихся выраженной легочной недостаточностью, при ожирении — синдроме Пиквика (что объясняется уменьшением вентиляции легких), а также у лиц, проживающих в горных местностях (горная болезнь);
почечные (гипернефрома, поликистоз почек, гидронефроз и др.), обусловленные повышенным образованием эритропоэтинов;
опухолевые, возникающие при опухолях головного мозга и эндокринных желез (гемангиобластома мозжечка, аденомы и кисты гипофиза, протекающие под маской болезни Иценко — Кушинга, тиреотоксическая аденома, феохромоцитома). Патогенез этой категории эритроцитозов многообразен. При гемангиобластоме, например, он связан с повышенной выработкой эритропоэтинов самой опухолью (А. Я. Ярошевский, 1963), при болезни Иценко — Кушинга — повышенной продукцией, глюко- кортикоидов, стимулирующих эритропоэз, а при феохромоцитоме — гиперпродукцией катехоламинов, нарушающих кровеснаб- жение почек, а возможно, и стимулирующих эритропоэз (С. И. Рябов, 1971);
селезеночные, наблюдаемые при туберкулезе и опухолях селезенки, склерозе селезеночной артерии и возникающие, по-видимому, вследствие гипоспленизма или снижения гемолитической функции селезенки;
«кобальтовые», наблюдаемые в результате чрезмерного введения витамина В12 с лечебной целью, а иногда у больных язвеной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловленные повышенной ассимиляцией кобальта вследствие гиперсекреции гастромукопротеина (Л. И. Идельсон, 1959).

В последнее время в клинической практике все чаще встречаются так называемые стресс-эритроцитозы, наблюдаемые обычно у лиц, работа которых связана с нервно-психическим перенапряжением. Это, как правило, мужчины молодого и среднего возрастов, занимающие ответственные должности, эмоционально чрезвычайно возбудимые и подчас страдающие различными сосудистыми расстройствами, такими как лабильная гипертензия, коронарный ангионевроз и др. Пока еще не установлено, обусловлен ли стресс-эритроцитоз перераспределением эритроцитов или повышением функционального состояния симпатико-адреналовой системы, стимулирующей эритропоэз. Установление патогенеза стресс-эритроцитозов требует дальнейшей плодотворной разработки.
От вторичных эритроцитозов эритремия отличается такими признаками, как спленомегалия, гиперлейкоцитоз с ядерным сдвигом формулы влево и особенно гипертромбоцитоз, совершенно не свойственными симптоматическим эритроцитозам. Диагноз эритремии подтверждается наличием повышенной вязкости крови, резкого увеличения показателей гематокрита (свыше 70/30), данными миелограммы и особенно трепанобиопсии, с помощью которой в этих случаях обнаруживается трехростковая клеточная гиперплазия (и особенно мегакариоцитоз). В ранних стадиях заболевания необходимо проводить урологическое исследование для исключения эритроцитоза почечного генеза (гипернефроидный рак), который наблюдается чаще, чем диагностируется.
Течение заболевания хроническое, средняя продолжительность его — от 6 до 8 лет. Однако с применением радиоактивного фосфора (Р32) она возросла до 15—20 лет. Но и в этом случае прогноз остается неблагоприятным.

Лечение. На начальных этапах заболевания рекомендуется общеукрепляющее лечение (правильный режим труда и отдыха, частые прогулки на свежем воздухе, остерегаться солнечных облучений и физиотерапевтических процедур). Диета должна быть преимущественно молочно-растительной с умеренным ограничением животных белков и исключением продуктов, обогащенных железом и витамином С.
При наличии выраженного плеторического синдрома и «сосудистых» жалоб больных показаны кровопускания с целью уменьшения массы эритроцитов и объема циркулирующей крови. Обычно выпускают по 400—500 мл крови с интервалами в
4—7 дней до нормализации гематокритного показателя (общим числом от 2 до 5).
К сожалению, вследствие малой и нестойкой эффективности кровопускания приходится периодически повторять, что является отрицательной стороной указанного метода терапии, так как это приводит к вторичной стимуляции костного мозга, особенно его тромбоцитопоэтической функции, что способствует склонности к тромбозам.
Поэтому кровопускания показаны как средство неотложной терапии при наличии угрожающих жизни больного гемодинамических нарушений или больным в начальном периоде заболевания в случае ухудшения субъективного состояния и очень высоких показателей красной крови (гемоглобин — выше 18 г%, число эритроцитов — выше 7 млн.).
В эритремической стадии заболевания, особенно при наличии сосудистых и висцеральных осложнений, проводится лучевая терапия с помощью радиоактивного фосфора (Р^32) или лечение химиотерапевтическими средствами (имифос, миелосан, миелобромол и другие препараты). Радиоактивный фосфор, концентрируясь в костях, оказывает непосредственное угнетающее действие на костномозговую деятельность, преимущественно на эритропоэз. Препарат назначают внутрь по 2 шС 3—
4 раза с интервалами в 5—7 дней. Общая курсовая доза составляет 6—8 тС. Критерием эффективности лечения является наступление клинической и гематологической ремиссии, которая длится обычно от 1 до 3 лет и более. При этом результаты лечения должны оцениваться не ранее, чем через 3—4 мес после окончания терапии. Это объясняется тем, что Р32 обладает лишь цитостатическим действием на миелопоэз, в том числе — эритропоэз, направленным на угнетение клеточного митоза. В случае отсутствия или неполного терапевтического эффекта лечение может быть повторено, но не ранее, чем через 3—4 мес. При выборе повторной курсовой дозы Р32 надо учитывать прежнюю реакцию организма на лечение, степень выраженности побочного действия и т. д. При тяжелых формах эритремии, когда количество эритроцитов достигает очень высоких цифр, а также в случае наличия предтромботического состояния лечение Р32 рекомендуется комбинировать с повторными кровопусканиями.
Количество последних определяется снижением .показателя гематокрита до 50—55% (обычно 1—4). К побочным действиям радиофосфорной терапии относятся развитие цитопенического синдрома и исход эритремии в остеомиелосклероз или миелолейкоз, что отчасти связано с лейкозогенным действием Р^32. Во избежание подобных «гематологических» исходов, а также при выраженной миелоидной метаплазии селезенки и печени следует быть особенно осторожными в тех случаях, когда суммарная доза Р^32, принятая больным, превышает 30 mC. Применение препарата противопоказано при острых гепатитах, резкой лейкопении и тромбоцитопении, выраженной миелоидной метаплазии селезенки, а также при острых сосудистых осложнениях.
В настоящее время терапия радиоактивным фосфором почти не применяется.
Лучшим средством лечения эритремии является имифос, обеспечивающий самый высокий процент ремиссий и их максимальную продолжительность — от 3 до 5 лет (в среднем
1,5  лет). Его вводят внутримышечно по 50 мг через день (на курс 500—600 мг).
Явное преимущество его заключается не только в высокой эффективности, но и в непродолжительном курсе лечения (не более 20 дней).

Миелосан и миелобромол по эффективности цитостатического действия уступают имифосу. Применение их предпочтительно у больных эритремией с выраженным миелопролиферативным процессом, показателями которого служат значительное увеличение селезенки, гиперлейкоцитоз и гипертромбоцитоз.
В этом случае ремиссии непродолжительны — не более 1 года. Для достижения их необходима поддерживающая терапия в течение нескольких месяцев, что требует частого гематологического контроля.

Лечение цитостатическими средствами можно сочетать с кровопусканиями при наличии выраженной плеторы, предтромботического состояния и внутрисосудистых тромбозов. В последнем случае показано также применение гепарина.
Профилактическое применение антикоагулянтов непрямого действия при эритремии практически невозможно из-за быстрого снижения содержания протромбина. Из дополнительных методов рекомендуется при наличии мочекислого диатеза аллопуринол (милурит) в суточной дозе от 200 до 1000 мг, щелочные минеральные воды. Кожный зуд облегчается назначением антигистаминных препаратов в больших дозах. Эритромелальгиче- ские боли устраняются цитостатической терапией в сочетании с приемом анальгина и амидопирина (до наступления ремиссии).
Диета при эритремии должна быть преимущественно молочно-растительной с умеренным ограничением животных белков, исключением продуктов, обогащенных железом и витамином С.