Синдром Люси — Дрискола

Синдром Люси — Дрискола — это также редкий вариант наследственной негемалитической желтухи, при которой активность глюкуронилтрансферазы в гепатоцитах животных подавляется сывороткой крови больных детей. Варианты приобретенной негемолитической желтухи могут наблюдаться у грудных детей в связи с подавлением активности глюкуронилтрансферазы прегнандиолом, который может попадать в их организм с грудным молоком.

Увеличение содержания неконъюгированного билирубина в крови может сохраняться в течение 6 мес—2 лет у 3—4 % больных, перенесших острый вирусный гепатит. При этом печень может быть слегка увеличенной, но функциональные печеночные пробы нормальные. При пункционной биопсии признаки воспаления в печени не выявляются.
Печеночная желтуха обусловлена нарушением внутрипеченочного обмена билирубина вследствие изменения структуры клеточной мембраны гепатоцитов, их деструкции, подавления активности ферментов, что способствует нарушению процессов синтеза и секреции желчи в гепатоцитах. Причиной развития ее могут быть прямое поражение печеночной ткани агентами инфекционно-паразитарного происхождения (бактерии и их токсины, малярийный плазмодий, вирусы и др.) либо токсическими факторами (отравление органическими и неорганическими ядами, например СС14, высокие дозы алкоголя, некоторые лекарственные препараты и др.), воздействие на гепатоциты гепатотропных антител и сенсибилизированных лимфоцитов, а также опухолевый процесс. Таким образом, печеночная желтуха может встречаться при острых и хронических гепатитах, циррозах печени, гепатоцеллюлярной карциноме, некоторых инфекционных заболеваниях и др.
Ранним признаком поражения печени при печеночной желтухе является повышение в сыворотке крови активности аминотрансфераз — АлАТ, цитоплазматической АсАТ и митохондриальной АсАТ. В последнее время используют параллельное определение активности АлАТ в цельной и разведенной сыворотках крови. Это связано с тем, что АлАТ и АсАТ, попав из цитозоля в сыворотку крови, образуют полимерные комплексы (тетрамеры), в которых активные центры трех молекул оказываются закрытыми, а при разведении сыворотки происходит диссоциация молекул и активность аминотрансфераз возрастает. У больных острым вирусным гепатитом активность АлАТ в разведенной сыворотке значительно выше, чем в цельной. При хронических формах гепатита этот феномен выражен в меньшей степени и является более кратковременным.
Определенное значение в дифференциальной диагностике имеет бивариабельная оценка активности ферментов. Так, соотношение АсАТ/АлАТ 2,0 характерно для алкогольного поражения печени, а АсАТ/АлАТ 1,0 — для гепатита, внутрипеченочного холестаза. При циррозе печени, метастазах в печень активность АсАТ выше, чем АлАТ.
При поражении митохондрий гепатоцитов отмечается повышение в крови активности ЛДГ. Это особенно типично для алкогольного гепатита, так как алкоголь метаболизируется в митохондриях. Умеренное повышение активности ЛДГ при значительном увеличении активности АсАТ и АлАТ является типичным для печеночной (паренхиматозной) желтухи. Значительное (в 8—10 раз) увеличение активности ЛДГ при умеренной активации АсАТ и АлАТ характерно для подпеченочной (обструктивной) желтухи. Таким образом, отношение АсАТ/АлАТ дает возможность дифференцировать вирусное и алкогольное поражение печени, а отношение ЛДГ/АлАТ—представление о внутри- и внепеченочном холестазе. При большинстве патологических процессов отмечается постепенное снижение активности АлАТ.
Резкое падение активности аминотрансфераз может быть связано с массивной гибелью гепатоцитов в очаге некроза и предвещать неблагоприятный прогноз. При этом активность ЛДГ остается по прежнему высокой.
Повышение общей активности ЛДГ в сыворотке крови может наблюдаться при остром вирусном, лекарственном гепатитах, циррозе печени, сердечной недостаточности и внепеченочном холестазе. В дифференциальной диагностике существенное значение имеет соотношение активности изоферментов ЛДГ. Для поражения гепатоцитов характерно повышение активности ЛДГ-5. Длительное увеличение активности ЛДГ-4 и ЛДГ-5 дает основание заподозрить метастазы в печени. В случае развития печеночной недостаточности возможно появление ЛДГ-6, что предвещает неблагоприятный прогноз.
Печеночная желтуха, как правило, характеризуется нарушением различных функций печени вследствие воспалительно-дегенеративных изменений клеток. Так, нарушение белково-синтетической функции печени проявляется в виде гипоальбуминемии, а также понижения синтеза в печени протромбина, факторов V, VII, IX, X и фибриногена, что может способствовать развитию геморрагического синдрома. Нарушается межуточный обмен белков, жиров, углеводов, и ослабляется защитная функция печени.

Печеночная желтуха проявляется в виде характерных изменений пигментного обмена. Уже на ранних стадиях желтухи в крови и моче появляется уробилирубиноген в связи с повреждением ферментных механизмов захвата и окисления этого пигмента. Нарушается процесс конъюгации непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой в связи с понижением активности ппокуронилтрансферазы, в результате чего уменьшается количество образующегося диглюкуронида билирубина. Наряду с этим поврежденные гепатоциты начинают выделять синтезированную ими желчь не только в желчные капилляры, но и в кровь, вследствие чего конъюгированный (прямой) билирубин определяют в крови и моче. Цитолиз гепатоцитов обусловливает также появление в крови свободных желчных кислот. Кроме того, сдавление желчных капилляров поврежденными отечными гепатоцитами нарушает эвакуацию из них желчи и создает условия для увеличения ее резорбции в кровь. Следствием этого является уменьшение поступления желчи в кишки и появление холемии. При тяжелых поражениях печени страдает также способность гепатоцита захватывать и конъюгировать билирубин, в связи с этим в крови нарастает также содержание неконъюгированного (непрямого) билирубина.

Одной из сложных проблем клинической практики является дифференциальная диагностика внутрипеченочного и внепеченочного холестаза. Внутрипеченочный холестаз подразделяют на 2 группы: обструктивный (каналикулярно-холестатическая желтуха) с гистологически подтвержденной обструкцией внутрипеченочных желчных ходов (каналикулы, дуктулы, дукты) и необструктивный (паренхиматозно-холестатическая желтуха) без гистологических признаков обструкции. При этой форме нарушается экскреция желчи в зоне билиарного полюса гепатоцита, а также поражаются органеллы или ферментные системы, ответственные за экскрецию желчи. Механизмы, способстствующие развитию внутрипеченочного холестаза, могут зависеть от: 1) поражения синусоидальной и билиарной мембран гепатоцита, что сопровождается стимулированием внутриклеточной продукции желчных кислот и нарушением функционирования К+-, Na -насоса; 2) внутриклеточного нарушения синтеза, накопления и транспорта желчных кислот; 3) понижения функционирования гипертрофированной цитоплазматической сети, вследствие чего индуцируется продукция токсических метаболитов, а также литохолевой и таурохолевой кислот, вызывающих ранние токсические поражения каналикулярной мембраны гепатоцитов.
Внутрипеченочный холестаз является проявлением многих острых и хронических заболеваний печени, вызванных вирусами, алкоголем, лекарственными препаратами. Он также наблюдается при гормональных, токсико-аллергических и иммунных нарушениях. Так, этот синдром встречается при остром вирусном гепатите, остром алкогольном гепатите, но наиболее ярко проявляется при хроническом холестатическом гепатите и первичном билиарном циррозе. Описано возникновение внутрипеченочного холестаза на 7—30-й неделе беременности. После родов или аборта все признаки холестаза исчезают и обычно отмечается полное выздоровление, хотя при всех последующих беременностях он, как правило, рецидивирует.

Синдром внутрипеченочного холестаза отмечается при доброкачественном рецидивирующем семейном холестазе (синдром Саммерскила). Это генетически обусловленное заболевание, вероятно, связанное с нарушением обмена желчных кислот. Оно проявляется длительными (до 3—4 мес) атаками холестатических желтух. В дифференциальной диагностике используют данные семейного анамнеза и ретроградной холангиографии (в крупных внепеченоч- ных путях изменения отсутствуют). Вне обострения структура и функция печени не изменены, за исключением небольших нарушений в обмене желчных кислот.
Особое место занимают редко встречающиеся наследственные желтухи, при которых повышенное содержание конъюгированного билирубина в крови связано с нарушением транспортной и экскреторной функции гепатоцитов при сохраненной конъюгационной способности. К ним относят синдромы Дабина—Джонсона и Ротора.