Хронический гепатит

Хронический гепатит — это диффузное воспалительно-дистрофическое поражение печени различной этиологии, продолжающееся не менее 6 мес.

Этиология хронического гепатита.

 Хронический гепатит является полиэтиологическим заболеванием, возникающим вследствие различных причин. Наиболее часто хронический гепатит—это исход острых вирусных гепатитов с парентеральным механизмом передачи (B,C,D,G). Исследования последних лет с использованием иммунологических методов и методов молекулярной биологии (молекулярной гибридизации, полимеразной цепной реакции — ПЦР) позволили расширить представления о хронических вирусных гепатитах. Согласно данным ВОЗ, в различных странах мира возбудителями вирусных гепатитов инфицированы или перенесли эти заболевания до 2 млрд человек. Ежегодно вирусом гепатита В инфицируется более 50 млн человек, а умирает 1—1,5 млн. В связи с широкой распространенностью все большее внимание привлекает к себе вирусный гепатит С. Одной из особенностей вирусных гепатитов с парентеральным механизмом передачи является формирование хронических форм заболевания. При этом вирусный гепатит В переходит в хроническую форму в 5—10 % случаев у взрослых и до 90 %—у новорожденных, вирусный гепатит С — в 50—80 % случаев и вирусный гепатит D — до 70%. Цирроз печени развивается у 5—10 % больных хроническим вирусным гепатитом В, у 20—25 % больных вирусным гепатитом С и до 50 % больных вирусным гепатитом D при варианте суперинфекции. На фоне перечисленных заболеваний может также формироваться ге пато целлюляр ная карцинома.

Рис. Хронический вирусный гепатит

Вирус гепатита В наиболее изучен, он открыт в 1965 г. Вирус относят к семейству гепаднавирусов, он содержит дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), молекула которой постоянно достраивается с помощью фермента ДНК-полимеразы. Вирус гепатита В обладает высокой устойчивостью к высоким и низким температурам, химическим и физическим воздействиям.

Вирус гепатита С выделен в 1989 г. Он представляет собой РНК- содержащий флавивирус, покрытый липидной оболочкой. Важной особенностью его является генетическая неоднородность, вследствие чего образуется большое число разных гепотипов, субтипов, мутантов. В клинической практике разграничивают 6 генотипов вируса гепатита С: 1а, 1в, 2а, 2в, За и 4а.

Вирус гепатита D, или «дельта-агент», представляет собой неполный РНК-содержащий вирус. Его относят к дефектным вирусам, так как для его репликации в организме человека необходимо предшествующее (суперинфекция) или одновременное (коинфекция) инфицирование вирусом гепатита В, который выполняет роль вируса-помощника. HBsAg, покрывающий вирусную частицу, способствует проявлению гепатотропности и клеточному захвату вируса гепатита D. Суперинфекция вирусным гепатитом D может способствовать трансформации острого гепатита В в хроническую форму, а также резко утяжелять течение хронического гепатита В.

Вирус гепатита G выделен в 1995 г., информация о нем ограничена. Известно, что это РНК-содержащий вирус из семейства флавовирусов, который передается путем гемотрансфузий и может способствовать переходу гепатита в хроническую форму.
В последнее время появились сообщения о вирусе гепатита TTV (Transfusion Transmission Virus), который передается парентеральным путем и способствует хронизации патологического процесса в печени.

Что касается вирусов гепатита А и Е, то они вызывают только острые формы заболевания. Острый вирусный гепатит А передается фекально-оральным путем и распространен в основном в регионах с плохими санитарными условиями. Он возникает как спорадически, так и в виде эпидемий. Заболевание обычно завершается выздоровлением. Адекватность защитных иммунных реакций обеспечивает отсутствие хронического вирусоносительства, а также переход заболевания в хронические формы. В редких случаях у взрослых отмечается клинический рецидив (чаще в течение первых 3 мес), напоминающий первичную атаку.
Вирус гепатита Е, идентифицированный в 1983 г., также распространяется фекально-оральным путем, при этом путь передачи его прежде всего водный. В отличие от вирусного гепатита А, гепатит Е крайне редко передается контактно-бытовым путем. Это объясняют значительно более низкой инфекционностью вируса гепатита Е и более высокой инфицирующей дозой. Заболеваемомсть вирусным гепатитом Е характеризуется сезонностью, чаще отмечается в сезон дождей и паводков, в основном в южных регионах. Как и при вирусном гепатите А, болезнь заканчивается выздоровлением, перехода инфекционного процесса в хронический не наблюдается. Одной из основных особенностей острого вирусного гепатита Е, отличающих его от остальных гепатитов вирусного происхождения, является наиболее тяжелое течение болезни у беременных, особенно во II половине беременности (летальность исхода — до 20 %). Тяжелые формы острого вирусного гепатита Е у беременных протекают по фульминантному типу с быстрым развитием массивного некроза печени и гепатоцеребральной недостаточности.

К достаточно распространенным причинам хронического гепатита относят лекарственные и токсические поражения печени, в том числе под воздействием алкоголя. Лекарственный гепатит вызывают препараты прямого гепатотокеического действия (антиметаболиты, антибиотики, фторотан и др.), а также лекарственные средства, оказывающие токсико-аллергическое действие (противотуберкулезные, противовоспалительные, гормональные препараты, психотропные средства).

Хронические производственные интоксикации могут вызывать:
I)  хлорированные углеводороды (хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, этилхлорид—вещества, широко применяемые в машино-, авиа- и автостроении, обувном производстве, для чистки одежды, дегельминтизации, дезинфекции и дезинсекции); 2) хлорированные нафталины и дифенилы (применяют для покрытия электрических проводов, наполнения конденсаторов, как заменители смолы, воска, каучука); 3) бензол, его гомологи и производные (нитробензол, тринитротолуол, динитрофенол, анилин — используют для изготовления ароматических соединений, органических красок, взрывчатых веществ); 4) металлы и металлоиды (свинец, ртуть, золото, мышьяк, фосфор).

В развитии хронического гепатита могут иметь значение глубокие изменения иммунологической реактивности и генетическая предрасположенность (высокая частота наличия антигенов гистосовместимости HLA-B|5 -В8, DRw3, DRw4).
Поражения печени в виде неспецифического реактивного гепатита, который следует дифференцировать от хронического гепатита, могут наблюдаться при тяжелых заболеваниях органов пищеварения, системных заболеваниях соединительной ткани.
В последнее время достигнут значительный прогресс в понимании сущности хронического гепатита и разработке различных подходов к лечению больных в зависимости от этиологии и патогенеза заболевания. В связи с этим традиционное деление хронического гепатита, основанное на признаках клинической активности (хронический персистирующий гепатит, хронический активный гепатит, хронический лобулярный гепатит, хронический аутоиммунный гепатит), оказалось несовершенным. На XIV съезде терапевте» Украины (сентябрь 1998 г.) была принята классификация, основанная на рекомендациях рабочей группы Международного объединения гепатологов, которая была поддержана Всемирным конгрессом гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе в 1994 г.

Хронический гепатит классифицируют по этиологии и патогенезу:
1.     Хронический вирусный гепатит В.
2.     Хронический вирусный гепатит D.
3.      Хронический вирусный гепатит С.
4.   Хронический вирусный гепатит (не характеризуемый иным образом).
5.     Аутоиммунный гепатит (тип 1, тип 2, тип 3).
6.     Хронический токсический гепатит.
7.     Хронический лекарственный гепатит.
8.      Хронический алкогольный гепатит.
9.     Хронический криптогенный гепатит.
По клинико-биохимическим критериям:
I.   Степень активности—определяется тяжестью, выраженностью и глубиной воспалительно-дистрофического процесса в печени: а) минимальная, б) умеренная, в) выраженная (клинически определяется по степени повышения активности трансаминаз в сыворотке крови).
II.     Стадия хронического гепатита—определяется выраженностью фиброза и развитием цирроза печени:
О     — фиброз отсутствует,
1         — минимальный перипортальный фиброз,
2          — умеренный фиброз с портопортальными септами.
3          — выраженный фиброз с портоцентральными септами.
4         — цирроз печени.

Патологическая анатомия

При хроническом гепатите печень обычно увеличена в размерах, капсула ее утолщена. Гистологическим критерием хронического гепатита является комбинация воспалительно-клеточной инфильтрации, различных форм гепатоцеллюлярной дегенерации и некроза. При хроническом гепатите вирусного гене за в инфильтрате преобладают лимфоциты, а при аутоиммунном — плазматические клетки. При минимальной степени активности гепатоцеллюлярный некроз может быть очаговым и включать отдельные клетки или небольшие группы гепатоцитов. Прогрессирование процесса сопровождается появлением ступенчатых некрозов, при которых отмечается выраженная воспалительная инфильтрация, главным образом лимфоцитарная, распространяющаяся от портальных трактов на окружающую паренхиму и сопровождающаяся разрушением пограничной пластинки. При гибели значительного количества прилегающих гепатоцитов возникает сливной некроз. Мостовидные некрозы характеризуются некрозами паренхимы, распространяющимися от портальных трактов к центральным венам или к соседним триадам.

Рис. Патологическая анатомия хронического вирусного гепатита

При минимальной активности имеются ступенчатые некрозы в перипортальной зоне, поражается лишь часть портальных трактов; при умеренной активности ступенчатые некрозы, как и при первой степени, ограничены перипортальными зонами, но поврежден почти каждый портальный тракт; выраженная активность характеризуется тем, что кроме ступенчатых некрозов имеются также сливные мостовидные.

Эпидемиология

Основным фактором передачи при вирусных гепатитах В, С, D и G является контаминированная кровь, но могут также быть сперма, вагинальный секрет, иногда слюна. Особенно высокой контагиозностью отличается вирусный гепатит В, при котором заражение возможно даже при инокуляции очень малых объемов крови—0,0005 мл. В связи с этим к группе высокого риска заражения вирусным гепатитом В относят медицинских работников всех специальностей, студентов медицинских институтов и училищ, больных, часто подвергающихся переливаниям крови иди находящихся на гемодиализе, семейное окружение больных хроническим гепатитом В или носителей вируса, а также определенные социальные группы (наркоманы, гомосексуалисты, проститутки). Основная масса случаев заболевания связана с инструментальным заражением (шприцы, иглы, зубоврачебные инструменты, приборы и др.), меньшая — с введением не проверенных на вирус гепатита В препаратов крови. Имеются данные о передаче вируса половым путем, а также других путях бытового заражения, связанных с повреждением кожи и слизистых оболочек. Перинатальное заражение новорожденных от инфицированных матерей, по сводным данным, составляет 1%. Если у матери выявляют HBeAg, подтверждающий активную репликацию вируса, вероятность заражения ребенка достигает 50%.

Рис. Эпидемиология хронического вирусного гепатита

Патогенез

Основные патогенетические особенности вирусного гепатита обусловлены нарушением функции гепатоцитов, которые являются главной мишенью вирусов. В то же время механизм поражения гепатоцитов при различных видах вирусного гепатита различается.

Вирус гепатита В не оказывает прямого цитопатического действия. Повреждающее воздействие на печень обусловлено не самим вирусом, а иммунокомпетентными клетками, распознающими его антигены. При остром вирусном гепатите В в результате активной репликации вируса на поверхности гепатоцитов концентрируется комплекс вирусных антигенов, стимулирующих иммунный ответ, что ведет к скоплению цитотоксических Т-лимфоцитов, которые лизируют пораженные гепатоциты. Основной и почти единственной мишенью являются клетки, содержащие HBcAg, иммуногенность которого более чем в 100 раз выше по сравнению с другими антигенами вируса гепатита В. Особенно слабыми иммуногенными свойствами обладает HBsAg. Реакция гуморального звена иммунитета характеризуется закономерным накоплением антител к антигенам вируса гепатита В, защитная роль которых состоит в связывании соответствующих антигенов вируса, прекращении их циркуляции в крови в свободном виде. Образующиеся иммунные комплексы, состоящие из антигенов, антител и СЗ компонента комплемента, в основном фагоцитируются макрофагами и выделяются из организма. Наступает элиминация вируса, и последующая репаративная регенерация заканчивается выздоровлением. Такая картина наблюдается у 90—95 % больных, перенесших острый вирусный гепатит В. В то же время у остальных 5—10 % больных сохраняется персис- тенция вируса и процесс переходит в хронический.
В патогенезе хронического вирусного гепатита В имеют значение следующие моменты:
1.   Отсутствие адекватного иммунного ответа на активную репликацию вируса. Сохранению образующегося вируса и его защите от иммунных систем организма способствует секреция HBeAg в кровь. Экспериментально установлено, что циркулирующий HBeAg подавляет оба звена иммунитета: клеточное — путем снижения продукции гамма-интерферона, играющего пусковую роль в механизме «узнавания» антигенов вируса Т-лимфоцитами, и гуморальное — в результате подавления антителообразования В-лимфоцитами. Индуцируемая HBeAg иммунотолерантность существенно замедляет его элиминацию из инфицированных гепатоцитов. Это облегчает распространение вируса из инфицированных гепатоцитов в интактные, способствует их прогрессирующей деструкции, увеличивает продолжительность циркуляции вируса в крови. Установлено также, что при вирусном гепатите В образуются клоны вирусспецифических Т-лимфоцитов, обладающие слабой функциональной активностью, что определяет нередкую неполноценность иммунного ответа.

2.   Аутоиммунные механизмы. Они реализуются на уровне клеточного и гуморального звеньев иммунитета и связаны с наличием у антигенов вируса гепатита В общих компонентов с антигенами хозяина. В результате вырабатываются антитела, действие которых направлено не только против вирусных антигенов, но и против компонентов собственных клеток. К таким антителам относят антиядерные, антимитохондриальные, антигладкомышечные, а также антитела к специфическому печеночному липопротеину, который является компонентом интактной мембраны гепатоцита. Самопрогрессирующий аутоиммунный характер инфекционного процесса усиливает иммунный цитолиз гепатоцитов, способствует дальнейшему распространению некроза печени.
3.   Интеграция генетического аппарата вируса гепатита В с геномом гепатоцита является одним из основных механизмов перехода заболевания в хронический процесс, а также потенциальной угрозы малигнизации.
4. Изменчивость с образованием мутантных штаммов, «ускользающих»от иммунного контроля. При вирусном гепатите В этот механизм имеет ограниченное значение, преимущественно регистрируется в гиперэндемичных регионах.
5.Возможность внепеченочной репликации вируса гепатита В в клетках костного мозга, крови, лимфатических узлов и селезенки является еще одним путем «ускользания» вируса от иммунного надзора.

При вирусном гепатите С механизмы патогенеза во многом сходны с теми, которые наблюдаются при вирусном гепатите В, хотя имеется ряд существенных отличий. Так, при вирусном гепатите С невозможна интеграция с геномом гепатоцита. Способность ингибировать интерферон у вируса гепатита С выражена значительно меньше, чем при вирусном гепатите В. В отличие от вируса гепатита В, вирус гепатита С оказывает прямое цитопатическое действие, вызывающее цитолиз инфицированных гепатоцитов. Антигены вируса гепатита С обладают значительно меньшей иммуногенностью и способствуют подавлению хелперной и цитотоксической
активности Т-лимфоцитов. Существует мнение, что под действием вируса гепатита С происходит усиление апоптоза (естественной гибели) вирусспецифических Т-лимфоцитов. Иммунитет при вирусном гепатите С характеризуется как «субоптимапьный», не обеспечивающий контроль над инфекционным процессом. Антитела к вирусу гепатита С появляются в поздние сроки и в низких титрах, перенесенная инфекция не индуцирует прочной защиты. Все эти факторы могут способствовать преимущественному развитию хронического патологического процесса в печени. Важнейшим механизмом персистирования вируса гепатита С является его мультивариантная, непрерывно продолжающаяся изменчивость. При этом установлено, что наиболее выраженная изменчивость с особенно высокой скоростью мутаций свойственна генотипам 1а и особенно 1в, что может объяснить рефрактерность к лечению интерфероном больных этих групп.
В то же время при вирусном гепатите С, как и при вирусном гепатите В, велика роль аутоиммунных реакций, способствующих переходу процесса в хронический и прогрессированию патологии в печени. Кроме вышеперечисленных противопеченочных аутоантител, при вирусном гепатите С появляются так называемые печень-почки-микросомальные антитела I типа, рассматриваемые как маркеры аутоиммунного гепатита II типа.
Еще один механизм персистенции вируса гепатита С, как и В, связан с возможностью его внепеченочной репликации, в частности, в циркулирующих макрофагах — моноцитах. Сохранение вируса гепатита С в моноцитах является основной причиной реинфекции после трансплантации печени у больных тяжелыми формами вирусного гепатита С.
В механизме действия вируса гепатита D основное значение имеют прямое цитопатическое воздействие на гепатоциты, ослабление защитных иммунных реакций, которому способствует «фоновый» иммунодефицит за счет супер- или коинфекции вирусом гепатита В, а также выраженность аутоиммунных процессов.

Клиника (симптомы) хронического вирусного гепатита

Хронический вирусный гепатит характеризуется медленным прогрессирующим течением с длительным малосимптомным периодом, особенно свойственным вирусному гепатиту С, в связи с чем его называют «ласковый убийца». Если при вирусном гепатите В различают 2 фазы инфекционного процесса (острую и хроническую), то при вирусном гепатите С — 3, с разделением хронической фазы на латентную и реактивации. При этом латентная фаза соответствует многолетнему персистирующему течению вирусной инфекции с низким уровнем репликативной активности вируса. Фаза реактивации инфекции характеризуется повышением репликативной активности вируса гепатита С и клинически проявляется в последовательном развитии хронического вирусного гепатита С, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

У большинства больных хроническим вирусным гепатитом острый период отсутствует и заболевание развивается как первично-хроническое.
К клиническим проявлениям хронического вирусного гепатита относят: астеновегетативный синдром, для которого характерны слабость, быстрая утомляемость, потеря трудоспособности, головная боль, нарушение сна, повышенная потливость, эмоциональная неустойчивость; диспепсический синдром — ухудшение аппетита, ощущение горечи во рту, поташнивание, чувство тяжести и боли в надчревной области и правом подреберье. Кожный зуд и желтуха обычно появляются в поздние сроки заболевания. У части больных отмечают системные признаки хронического вирусного гепатита: артралгии и артриты, поражение скелетных мышц, миокардит, перикардит, поражение легких, панкреатит, гастрит, синдром и болезнь Шегрена, кожные васкулиты, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, поражение почек, щитовидной железы, нервной системы, синдром Рейно и др. Особую группу составляет патология крови.
При хроническом вирусном гепатите В описаны иммунные цитопении, периферическая панцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, острые и хронические лейкозы, лимфосаркома и др. Эти заболевания связывают не только с инфицированием вирусом гепатита В органов кроветворения, но с репликацией и последующей интеграцией этого вируса в клетки костного мозга, лимфатических узлов и селезенки, мононуклеарные клетки крови.
Нередко отмечают непостоянный субфебрилитет с повышением температуры тела в пределах 37,5 °С.
У   части больных, особенно в более поздние сроки, появляются внепеченочные знаки, к которым относят «сосудистые звездочки» (телеангиэктазии) и пальмарную эритему (симметричное мелкопятнистое покраснение ладоней). Механизм их возникновения обусловлен нарушением обмена эстрогенов, кининов, простагландинов и связанных с ними расстройствами микроциркуляции — расширением периферических мелких сосудов, образованием артерио-венозных анастомозов.
Наиболее частым симптомом является гепатомегалия, хотя степень увеличения печени обычно незначительна, консистенция ее плотная. Увеличение селезенки встречается редко. У отдельных больных отмечается увеличение лимфатических узлов.

Нарушение функциональной способности печени, сопровождающееся снижением выработки факторов свертывания крови (протромбина, проакцелерина, проконвертина), проявляется в виде мелких кожных кровоизлияний, небольших синяков, кровоточивости десен, транзиторных носовых кровотечений.

Диагностика хронического гепатита

Биохимические критерии хронического вирусного гепатита являются отражением цитолитического, мезенхимальновоспалительного синдромов, внутрипеченочного холестаза и печеночно-клеточной недостаточности. Цитолитический синдром проявляется в виде закономерного и значительного повышения активности трансаминаз сыворотки крови. Обычно это повышение колеблется от 2,5 до 10 раз по сравнению с нормой (при минимальной степени активности наблюдается повышение до 3 раз, при умеренной—от 3 до 8 раз и при выраженной—более 8 раз). Обычно у больных хроническим вирусным гепатитом С вслед за острой фазой инфекционного процесса наступает период, который длится годами и характеризуется постепенным нарастанием активности патологического процесса и увеличением фиброза. При этом гиперферментемия не выражена: показатели АлАТ незначительно превышают норму, не изменены функциональные пробы печени.

Рис. Симптомы хронического вирусного гепатита

У больных хроническим вирусным гепатитом обычно отчетливо изменены индикаторы мезенхимально-воспалительного синдрома — повышена тимоловая проба, резко увеличенное содержание гамма-глобулина может сопровождаться гиперпротеинемией. Типично увеличено содержание иммуноглобулинов сыворотки крови, что обычно проявляется в виде поликлоновой гипериммуноглобулинемии, т.е. повышением уровней всех основных клонов иммуноглобулинов: IgA, IgM, IgG. На фоне увеличенного содержания В-лимфоцитов, количество Т-лимфоцитов снижено. Как уже отмечалось, могут обнаруживаться антиядерные, антимитохондриальные, антигладкомышечные антитела, антитела к печеночному липопротеину и др.

Нарушение функциональной способности гепатоцитов проявляется в виде понижения активности холинэстеразы, уменьшения уровня альбумина, факторов свертывающей системы, синтезируемых в гепатоцитах, изменениях показателей бромсульфалеиновой, индоциановой проб и др.
Отражением внутрипеченочного холестаза является повышение уровня конъюгированного билирубина в сыворотке крови, которое в большинстве случаев относительно незначительно, увеличение активности щелочной фосфатазы, ГТТП, повышение уровня холестерина в сыворотке крови.
Стандартное ультразвуковое исследование печени умеренно информативно. Оно позволяет выявить увеличение печени, селезенки, равномерно повышенную или диффузно-неравномерную эхогенность, снижение эхоплотности печени. Однако отсутствие изменений при этом исследовании не исключает хронического гепатита.
Ввиду невысокой информативности клинических, биохимических и инструментальных методов исследования при постановке диагноза хронического вирусного гепатита особое значение приобретает определение специфических серологических маркеров. При этом диагностика вирусного гепатита, основанная на обнаружении антигенов и соответствующих им антител, производится с использованием современных тест-систем на основе иммуноферментного и радиоиммунологического анализов. В последнее время разработаны полуколичественные и количественные методы ПЦР, позволяющие с высокой степенью точности определить нуклеиновые кислоты (ДНК, РНК) различных вирусов.

Вирус гепатита В обладает тремя антигенными детерминантами. С внешней оболочкой вируса связан поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), с внутренней оболочкой вируса—сердцевинный, внутренний антиген нуклеокапсида HBeAg и HBeAg, являющийся его субъединицей. Внутри оболочек находится геном вирионов вирусного гепатита В: маленькая двухспиральная молекула ДНК с небольшим односпиральным регионом и ферменты—ДНК-полимераза и проте- инкиназа. HBeAg не присутствует в плазме в свободном виде, но может располагаться в ядрах инфицированных гепатоцитов. HBsAg и HBeAg могут выявляться в сыворотке крови. Каждый из перечисленных антигенов вызывает гуморальный иммунный ответ (образование соответственно антител анти-HBs, анти-НВс и анти-НВе).
Поверхностный антиген вируса гепатита В — HBsAg, как правило, выявляется при всех формах инфекционного процесса. У большинства больных острым вирусным гепатитом В HBsAg появляется в последние 1—2 нед инкубационного периода и сохраняется от нескольких недель до нескольких месяцев. При благоприятном течении болезни отмечается исчезновение HBsAg в период реконвалесценции. Антитела к HBsAg (анти-HBs) начинают выявлять в сыворотке крови больных острым вирусным гепатитом В через некоторое время после исчезновения HBsAg. Период времени после исчезновения HBsAg и до появления антител, продолжительность которого может колебаться от 3—4 нед до 1 года, принято называть фазой «окна». Обнаружение этих антител в стадии реконвалесценции вслед за исчезновением из крови больных HBsAg указывает на выздоровление и развитие постинфекционного иммунитета. Выявление HBsAg свыше 6 мес свидетельствует о развитии хронической формы этой вирусной инфекции.
Сердцевинный антиген вируса гепатита В—НВс Ag в свободном виде в крови не определяется и может быть выявлен в биоптатах печени в ядрах пораженных гепатоцитов. НВс Ag характеризуется высокой иммуногенностью и индуцирует образование двух классов специфических антител: анти-НВс IgM и анти-НВс IgG. Анти-НВс IgM появляются в начальных периодах болезни и свидетельствуют об активной репликации вируса. Эти антитела циркулируют в крови 24— 30 нед, длительная персистенция их указывает на хронический гепатит.

Анти-НВс IgG появляются в период реконвалесценции, длительно циркулируют в крови и могут определяться многие годы после перенесенной инфекции, практически пожизненно.
Важное значение имеет выявление HBeAg. При остром вирусном гепатите В он обнаруживается в крови бальных одновременно или через некоторое время после появления HBsAg. HBeAg циркулирует в крови 7—14 нед и исчезает обычно на 1—3 нед раньше, чем HBsAg. Обнаружение этого антигена в крови больного указывает на высокую репликативную активность вируса и эпидемическую опасность источника инфекции, а также коррелирует с активностью патологического процесса в печени. Персистенция HBeAg более 8 нед свидетельствует о хронической инфекции. Антитела к HBeAg (анти-НВе) при остром вирусном гепатите В появляются в ранние сроки болезни, обычно через 1—4 нед после исчезновения HBeAg. Сероконверсия от HBeAg к анти-НВе является в большинстве случаев показателем прекращения активной репликации вируса гепатита В, элиминации или интеграции ДНК вируса гепатита В в геном гепатоцита.
ДНК вируса гепатита В и ДНК-полимеразу определяют в сыворотке крови, и обычно они исчезают одновременно с HBeAg. Они являются специфическими маркерами репликации вируса гепатита В и свидетельствуют о высокой инфекциозности больных.
Таким образом, о наличии приобретенного иммунитета после перенесенного острого вирусного гепатита В свидетельствует наличие в сыворотке крови анти-HBs, анти-НВе в невысоких титрах и анти-НВс IgG. Выраженность иммунитета, как правило, устанавливают по титру анти-HBs. Высокие титры сохраняются в течение 8—14 лет после перенесенного острого вирусного гепатита В. В этот период больной обычно невосприимчив к этому вирусу.
При исследовании цикла жизнедеятельности вируса гепатита В выделены 2 биологические фазы его развития: репликативная и интегративная.

Репликативная — фаза полноценного размножения вируса, в течение которой при участии вирусной ДНК-полимеразы происходят репликация вируса гепатита В, кодирование и синтез всех вирусных субкомпонентов с последующим образованием полного вириона. Маркерами репликации вируса являются выявляемые в сыворотке крови HBeAg, анти-НВс IgM, ДНК вируса гепатита В и ДНК- полимераза. У большинства больных определяют также HBsAg. Эту фазу инфекции наблюдают у больных острым вирусным гепатитом В (особенно при клинически выраженных формах), а также у больных хроническим вирусным гепатитом в начальной стадии или при реактивации инфекции. В течение фазы репликации возможна как спонтанная, так и медикаментозная элиминация вируса гепатита В.
В последнее время идентифицированы формы вируса гепатита В, мутантные по ргесоге-области. При репликации этих мутантов в сыворотке крови отсутствует HBeAg при наличии анти-НВе и ДНК вируса гепатита В. Наиболее часто такие варианты встречаются в Азии и Южной Европе. Эти мутантные формы хронического вирусного гепатита В характеризуются особенно тяжелым течением и не поддаются лечению интерфероном.

Интегративная фаза характеризуется тем, что генный аппарат (геном) вируса объединяется с генным аппарате»! гепатоцита, при этом происходит интеграция фрагмента ДНК вируса, несущего гены HBsAg, в ДНК гепатоцита с последующим кодированием и синтезом преимущественно HBsAg с участием ДНК-полимеразы гепатоцита. В интегративной фазе прекращается полная репликация вируса и становится невозможной ликвидация HBsAg-носительства. В фазу интеграции в сыворотке крови больных обнаруживают HBsAg, анти- НВс IgG, а также часто анти-НВе в невысоких титрах. Фаза интеграции клинически соответствует бессимптомному вирусоносительству HBsAg. У части вирусоносителей в генном аппарате вируса обнаруживают х-ген, который может указывать на возможность развития в будущем гепатоцеллюлярной карциномы.

Вирусный гепатит С. Через 1—2 нед после заражения в крови больного появляется РНК вируса гепатита С, которую можно выявить с помощью метода ПЦР, а еще через 1 мес — антитела к сердцевинному антигену вируса — анти-HCV IgM и IgG. Информативной является оценка соотношения IgG/IgM<l. Критериями выздоровления являются наряду с благоприятной клинической картиной и устойчивой нормализацией уровня АлАТ в течение 6 — 12   мес отсутствие HCV-PHK и анти-HCV IgM . Считают, что анти- HCV IgM появляются в крови не только при остром вирусном гепатите С, но и при обострении хронического. Необходимо учитывать, что и при благоприятном исходе в течение длительного времени, иногда годами, в крови могут сохраняться анти-HCV IgG, как свидетельство перенесенного вирусного гепатита С (пастинфекция).

Фаза реактивации, которая сопровождается повышенной репликативной активностью вируса, характеризуется перемежающейся гиперферментемией с более значительным повышением уровня АлАТ во время обострений. Часто обнаруживают также анти-HCV IgM, РНК вируса гепатита С в значительном количестве, что подтверждает высокую вирусную нагрузку.
Вирусный гепатит D. В течение 1 -й недели болезни в крови определяют дельта-антиген (HDV Ag), который сохраняется в течение последующих 1—2 нед. В это время обнаруживают также РНК вируса гепатита D. Затем быстро наступает сероконверсия, появляются анти-HDV IgM, которые выявляются примерно в течение 4 нед. При полностью развернутой картине заболевания и в период реконвалесценции определяют анти-HDV IgG. В отличие от коинфекции при суперинфекции анти-HDV IgG регулярно обнаруживают уже в острый период болезни.
При хроническом вирусном гепатите D в течение многих лет в высоких титрах сохраняются анти-HDV IgG, а при обострениях появляются анти-HDV IgG, наличие которых коррелирует с активностью HDV-инфекции и повреждением печени.
Поскольку вирусный гепатит D сочетается с вирусным гепатитом В, можно обнаружить одновременно и различные маркеры вирусного гепатита В (HBsAg, анти-НВе и др.).
Вирусный гепатит G. В литературе имеются данные о диагностическом значении выявления РНК вируса гепатита G с помощью ПЦР.

Специфические серологические критерии дифференциальной диагностики вирусного гепатита

Лечение хронического вирусного гепатита

Больные хроническим вирусным гепатитом вне фазы обострения нуждаются в ограничении физической нагрузки, исключении гепатотоксических вредностей, алкогольных напитков. Алкогольная интоксикация увеличивает вероятность развития цирроза печени у больных хроническим вирусным гепатитом В в 10 раз. Следует соблюдать диету с исключением острых, пряных блюд, тугоплавких жиров животного происхождения, жареной пищи. Рекомендуют использовать нежирные сорта мяса и рыбы, творог, а также фруктовые и овощные блюда.
При обострении процесса показаны госпитализация, соблюдение постельного режима, более строгая щадящая диета с достаточным содержанием белков и витаминов.

Рис. Лечение хронического вирусного гепатита

Учитывая особенности этиологии и патогенеза вирусного гепатита, при лечении применяют различные противовирусные препараты, характеризующиеся различным механизмом действия и спектром активности. К ним относят этиотропные средства, действующие как непосредственно на вирус, так и подавляющие репродукцию вируса опосредованно, через зараженную клетку, или элиминирующие инфицированные вирусом клетки из организма, а также препараты, повышающие резистентность к инфицированию вирусами.

Основными этиотропными препаратами в лечении больных хроническим вирусным гепатитом являются интерфероны. Интерфероны представляют собой низкомолекулярные пептиды, обладающие противовирусной, иммуномодулирующей, антипролиферативной и антифиброгенной активностью. Исходя из биологической активности все интерфероны разделяют на альфа-, бета- и гамма-интерфероны. Противовирусная активность наиболее выражена у альфа-интерферона. Гамма-интерферон является универсальным эндогенным иммуномодулятором, однако противовирусное действие у него выражено меньше, чем у альфа- и бета- интерферонов. Механизм противовирусного действия как эндогенных, так и экзогенных интерферонов объясняется тем, что, связываясь с рецепторами мембраны инфицированных клеток, они блокируют дальнейшее проникновение в эти клетки вирусов, а также индуцируют образование антивирусных протеинов, подавляющих его репликацию. Противовирусный эффект обеспечивается также повышением защитных иммунных реакций: усилением экспрессии антигенов HLAI класса на поверхности инфицированных клеток, стимуляцией макрофагов, увеличением активности цитотоксических Т-лимфоцитов.
Цель интерферонотерапии заключается в следующем:  1) устранении инфекции, элиминации маркеров активной репликации вируса; 2) улучшении клинических, лабораторных и гистологических параметров течения хронических заболеваний печени; 3) долгосрочной профилактике развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
При лечении больных вирусным гепатитом наиболее эффективен альфа-интерферон. Различают натуральные (природные) и рекомбинантные препараты интерферона. Природные интерфероны получают из донорской крови или других биологических источников. Это велферон (Англия), лейкинферон (Россия), эгиферон (Венгрия), человеческий лейкоцитарный интерферон (ЧЛИ) и др. Рекомбинантные интерфероны получают путем клонирования отдельных субтипов интерферона. К ним относят интерферон-альфа-2а (реаферой, Россия, Литва; роферон-А, Швейцария), интерферон- альфа-2а (интрон А, США, лаферон, Украина).
В связи с тем что механизм развития патологического процесса отличается при разных видах вирусных гепатитов, имеются также определенные особенности в использовании интерферонов.

При вирусном гепатите В интерферон целесообразно назначать только в фазу репликации вируса. При этом основным показанием к его применению является обнаружение в сыворотке крови маркеров репликации вируса гепатита В: HBeAg, анти-НВс IgM, ДНК вируса гепатита В. Дополнительными показаниями могут быть повышение уровня сывороточных трансаминаз не менее чем в 1,5— 2раза и гистологическая картина хронического вирусного гепатита. К факторам, которые способствуют повышению эффективности лечения интерфероном, относят молодой возраст больных, гетеросексуальную ориентацию, отсутствие ВИЧ-инфекции, признаков холестаза и перехода в цирроз печени, слабовыраженный аутоиммунный компонент; а также низкий уровень виремии, который определяется по титрам ДНК вируса гепатита В, в сочетании с высокой воспалительной активностью (по уровню трансаминаз). Важнейшим критерием эффективности является лечение, начатое в ранние сроки.
В настоящее время отработаны схемы лечения больных хроническим вирусным гепатитом, однако они продолжают совершенствоваться как в плане разовых и курсовых дозировок, так и в использовании комбинаций интерферонов с другими медикаментами. Предпочтение отдается пролонгированным схемам лечения.
При хроническом вирусном гепатите В оптимальными дозами интерферона считают 5 или 9 млн ME 3 раза в неделю в течение
б—12 мес; путь введения подкожный или внутримышечный. Положительный эффект при таком лечении отмечают у 30—40 % больных (исчезновение ДНК, сероконверсия HBeAg в анти-НВе, нормализация уровней АсАТ и АлАТ).
В тех случаях, если в сыворотке крови больных положительна реакция на HBeAg, имеются высокие титры ДНК вируса гепатита
В, но уровень АлАТ увеличен меньше, чем в 2 раза, для повышения эффективности лечения предлагают провести предварительный 4-недельный курс преднизолонотерапии в суточной дозе 0,6 мг/кг (40 мг) в 1-ю и 2-ю недели, 0,45 мг/кг (30 мг) в 3-ю неделю и 0,25 мг/кг (15 мг) в 4-ю неделю, затем после 2-недельного перерыва назначают интерферон по 10 млн ME 3 раза в неделю в течение 3 мес с последующим переходом на дозу 5 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 мес.
Лечение интерфероном в первые 4—8 нед может сопровождаться временным подъемом уровня трансаминаз, что связано с лизисом зараженных вирусом гепатоцитов и рассматривается как положительный признак. В течение полугода после прекращения терапии интерфероном у 10—50 % больных, имевших положительный эффект, наблюдается рецидив. Чаще всего рецидив, как и отрицательный эффект терапии, встречается у больных с мутантными формами вирусного гепатита В. При рецидиве рекомендуют проведение повторного курса либо монотерапии интерфероном, либо сочетанием интерферона с другими противовирусными препаратами (рибавирин, ламнвуцин).

При хроническом вирусном гепатите С показано применение рекомбинатного альфа-2в-интерферона. Наиболее эффективным препаратом является интрон А (Шеринг-Плау, США). Показаниями к его назначению являются клиническое прогрессирование болезни, повышение уровня трансаминаз более, чем в 2—3 раза, наличие РНК вируса гепатита С и анти-HCV в сыворотке крови и возраст до 50 лет. Эффективность лечения в значительной мере зависит от низких исходных титров РНК а пруса гепатита В и генотипа вируса. Наиболее чувствительным к интерферонотерапии считается генотип 3, меньшей чувствительностью обладает генотип 2. При генотипе 1 (особенно подтипе 1в) наблюдается особенно тяжелое течение заболевания. Он отличается резистентностью к интерферонотерапии.
Стандартная схема лечения при вирусном гепатите С заключается в назначении интерферона (интрона А) в дозе 3—5 млн ME 3 раза в неделю. Имеются данные о предпочтительности применения пролонгированного, 12-месячного, курса интерферона с последовательным снижением его дозы. Основным критерием успешности интерферонотерапии является исчезновение вирусной РНК из сыворотки крови, коррелирующее с нормализацией или значительным снижением уровня трансаминаз и улучшением гистологической картины биоптатов печени. Существует мнение, что чем выше начальные дозы интерферона и больше продолжительность лечения, тем меньше риск раннего рецидива и выше вероятность длительной ремиссии.
Оценка эффективности лечения и целесообразности проведения интерферонотерапии должна проводиться после первых 2—3 мес лечения. Положительный ответ (нормализация АлАТ, исчезновение РНК вируса гепатита С) через 2—3 мес от начала лечения свидетельствует о целесообразности продолжения интерферонотерапии и высокой вероятности достижения длительной ремиссии. Если через 2—3 мес не получен положительный ответ, продолжать монотерапию интерфероном в прежних дозах нецелесообразно. В этих случаях возможно или назначение больших доз интерферона, или применение комплексного лечения, включающего интерферон в сочетании с другими противовирусными препаратами. Целью интерферонотерапии является достижение длительной ремиссии, когда в течение 12 мес после проведенного лечения не отмечается повышения уровня АлАТ и выявления ДНК вируса гепатита В или РНК вируса гепатита С в сыворотке крови.
Больные вирусным гепатитом D наиболее резистентны к лечению интерфероном. Показаниями к его назначению являются наличие РНК вирусного гепатита D в сыворотке крови и высокая активность процесса. Лечение проводится по стандартной схеме с использованием достаточно высоких доз: 5 млн ME 3 раза в неделю первые 2—3 мес, при отсутствии эффекта доза увеличивается до 10 млн ME 3 раза в неделю в течение 12 мес. Отмечается корреляция хорошего ответа на лечение с исчезновением HBsAg из сыворотки крови.

Вирусный гепатит G. Высокая частота перехода острого процесса в хронический побудила к применению интерферона в острую фазу инфекции. Обычно используют альфа-2а- и альфа-2в-интерферон в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю в течение нескольких месяцев.
Использование интерферона может сопровождаться рядом побочных эффектов. К ним относят гриппоподобный синдром с лихорадочной реакцией до 38—39 °С, головной болью, болью в мышцах, суставах. Возможно появление тошноты, анорексии, диареи, раздражительности или депрессии, снижения либидо, а также развитие аллергических реакций (крапивница, папуллезный дерматит, васкулиты), себорейной экземы, трофических изменений кожи. Примерно у половины больных наблюдается подавление функции костного мозга, проявляющееся в виде нормохромной анемии, лейкопении, тромбоцитопении. Описано развитие аутоиммунного тиреоидита на фоне терапии интерфероном. Поскольку интерферон является потенциальным индуктором аутоиммунных процессов, перед началом лечения рекомендуют определять содержание сывороточных аутоантител.
Недостаточная эффективность монотерапии интерфероном побудила к поиску комбинированных способов противовирусного лечения.
В целях потенцирования действия альфа-интерферонов возможно их сочетание с иммуностимуляторами. С этой целью используют продигиозан, пирогенал, вакцину BCG, левамизол, натрия нуклеинат, а также препараты костного мозга (миелопид) и вилочко- вой железы (тимозин, тимостимулин, тимоптин, тималин, тактивин, тимоген). Тимоген назначают внутримышечно по 1 мл 0,1% раствора в течение 7 дней (С.Н.Соринсон, 1998).
Повышению эффективности лечения способствует сочетанное применение 600 мг урсодезоксихолевой кислоты ежедневно и интерферона в обычной дозе. Механизм воздействия урсодезоксихолевой кислоты связывают с уменьшением токсических последствий холестаза. Высказывается также концепция об иммуномодулирующем действии этого препарата.
В случаях неэффективного лечения рекомендуется сочетать интерферон с рибавирином (по 1000—1500 мг в сутки в 2 приема внутрь в течение 4—6 мес) или использовать тройную терапию, включающую интерферон, рибавирин и амантадин.
Имеются данные о положительном влиянии сочетанной терапии альфа-интерфероном и высокими дозами витамина Е (400 ME альфа- токоферола 2 раза в день в течение 12 нед).
Профилактика. Наряду с повышением уровня санитарноэпидемических мероприятий, наиболее эффективным средством профилактики вирусного гепатита является вакцинация. Стратегия вакцинации населения против вирусного гепатита В определена ВОЗ. В странах с высоким распространением вирусного гепатита В (20—95 % инфицированных, 2—20 % носителей вируса) должны быть вакцинированы все дети сразу после рождения, в странах с низким уровнем инфицирования (5—6 % инфицированных, менее 0,5 % носителей вируса) — только лица, принадлежащие к группе риска, прежде всего медицинские работники и дети, родившиеся от матерей-вирусоносителей. Считают, что при правильно организованной вакцинации для эрадикации острых и хронических форм вирусного гепатита В понадобится около 30—50 лет.

В Украине для иммунизации против вируса гепатита В используют рекомбинантные вакцины Н-В-УАХ ШШ (Мерк Шарп Доум, США) и Энджерикс (Смит Кляйн Бичем, Великобритания).
Проблема создания эффективной вакцины против вируса гепатита С осложняется его чрезвычайно высокой генетической гетерогенностью.