Противогрибковые химиопрепараты

Под противогрибковыми препаратами, или антимикотиками, подразумевают достаточно широкий класс различных химических соединений. По происхождению разделяются на природные и полученные путем химического синтеза, обладающие специфической активностью по отношению патогенных грибов. По химической структуре подразделяются на группы, которые отличаются по фармакокинетике, спектру активности и клиническому применению при лечении различных микозов (грибковых инфекций).

 

  Классификация противогрибковых препаратов

Аллиламины:
Применение системное
- тербинафин.

Применение местное
- нафтифин.

Азолы:
Применение системное
- интраконазол,
- флуконазол,
- кетоконазол

Применение местное
- оксиконазол,
- изоконазол,
- эконазол,
- бифоназол,
- миконазол,
- клотримазол.

Полиены:
- амфотерицин В липосомальный,
- амфотерицин В,
- натамицин,
- леворин,
- нистатин.

Препараты разных групп:
Применение системное
- калия йодид,
- гризеофульвин.

Применение местное
- циклопирокс,
- аморолфин.

 

 

В последнее время увеличилась распространенность системных микозов (в т.ч. форм, угрожающих жизни, возникновение которых обусловлено возрастанием количества пациентов с иммуносупрессией разного происхождения), поэтому возрос и спрос на противогрибковые препараты. Немаловажно и то, что стали более часто проводиться инвазивные медицинские процедуры, а также использоваться (нередко зря) мощные АМП с широким спектром активности.

 

Аллиламины

Аллиламины - антимикотики синтетического происхождения. К аллиламинам относят тербинафин (применяется перорально и местно) и нафтифин (используется местно). В основном аллиламины применяют при дерматомикозах.

 

  Механизм действия

Аллиламины преимущественно оказывают фунгицидное действие, связанное с нарушением синтеза эргостерола. Благодаря действию аллиламинов, происходит блокировка более ранних стадий биосинтеза, при этом ингибируется фермент скваленэпоксидазы - это является отличительной способностью от азолов.

 

  Спектр активности

У аллиламинов широкий спектр противогрибкового действия: к действию препарата чувствительны возбудители хромомикоза, споротрикс, криптококки, бластомицеты, гистоплазмы, аспергиллы, кандиды, M.furfur, дерматомицеты (Micro-sporum spp., Trichophyton spp., Epidermophyton spp.).

Активность тербинафина in vitro также проявляется в отношении ряда простейших (определенных разновидностей трипаносом и лейшманий).

Клиническое значение аллиламинов состоит только в их влиянии на возбудителей дерматомикозов, несмотря на широкий круг активности данного подвида ЛС.

 

  Фармакокинетика

Всасывание тербинафина в ЖКТ осуществляется хорошо, при этом прием пищи почти не влияет на биодоступность. Связь с белками плазмы происходит практически полностью – на 99 %. Тербинафин обладает высокой липофильностью, поэтому распределяется по многим тканям. Препарат диффундирует через кожный покров и выделяется с секретами потовых и сальных желез, благодаря чему создаются высокие концентрации в ногтевых пластинах, роговом слое эпидермиса, волосах и волосяных фолликулах. Его метаболизм осуществляется с помощью печени, вывод – через почки. Период полувыведения в диапазоне от одиннадцати до семнадцати часов, а в случае печеночной и почечной недостаточности он возрастает.

В случае местного применения тербинафина системная абсорбция менее 5%, этот показатель для нафтифина составляет от 4 до 6 %. ЛС могут создавать высокие концентрации в различных кожных слоях, которые превышают минимальную подавляющую концентрацию для основных возбудителей дерматомикозов. Порция нафтифина, которая всосалась, частично метаболизируется в печени, ее вывод осуществляется с калом и мочой. Период полувыведения составляет 2–3 дня.

 

  Нежелательные эффекты

Тербинафин местно; нафтифин

Кожа: сухость, гиперемия, жжение, зуд.

Тербинафин внутрь

Аллергические реакции: синдром Стивена-Джонсона, эксфолиативный дерматит, крапивница, сыпь.

Гематологические реакции: панцитопения, нейтропения.

Печень: печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, повышение активности трансаминаз.

ЦНС: головокружение, головная боль.

ЖКТ: изменения и потеря вкусовых ощущений, боль в животе, рвота, тошнота, нарушение аппетита, диарея.

Другие: миалгия, артралгия.

 

  Показания

Отрубевидный лишай (прием местно);
Кандидоз кожи (прием местный);
Хромомикоз (прием внутрь);
Онихомикоз (прием внутрь);
Микоз волосяной части головы (прием внутрь);
Дерматомикозы: трихофития, эпидермофития, микроспория (в случае распространенного поражения – внутрь, ограниченного – местно).

 

Противопоказания

Противопоказано принимать в период беременности, лактации, в возрасте пациента до 2 лет, при аллергии на ЛС группы аллиламинов.

 

  Предупреждения

Кормление грудью. В связи с тем, что тербинафин способен проникать в молоко матери, назначать кормящим женщинам не рекомендуется.

Педиатрия. Поскольку адекватные исследования на безопасность у детей в возрасте до двух лет не были проведены, не рекомендуется принимать данные ЛС в этой возрастной категории.

Аллергия. Не смотря на то, что нет данных о перекрестной аллергии к нафтифину и тербинафину, пациенты с аллергическими реакциями на один из ЛС должны быть осторожными при приеме.

Гериатрия. При назначении пожилым пациентам возможно потребуется коррекция дозы, поскольку с возрастом изменяются функции почек, что может привести к нарушениям экскреции тербинафина.

Нарушение функции печени. Может повышаться риск гепатотоксичности тербинафина. Следует проводить адекватный лабораторный и клинический контроль. В случае развития выраженных нарушений функции печени при лечении тербинафином необходима отмена препарата. Если пациент страдает алкоголизмом или же получает другие ЛС, которые могут плохо влиять на работу печени, следует строго контролировать функции печени.

Нарушение функции почек. Пациенты с почечной недостаточностью отличаются нарушенной экскрецией тербинафина, которая может сопровождаться токсическими эффектами и кумуляцией препарата. При почечной недостаточности необходимо корректировать режим дозирования тербинафина и периодически контролировать клиренс креатинина.

 

  Лекарственные взаимодействия

Может наблюдаться блокировка метаболизма тербинафина, а также понижение его клиренса при приеме с ингибиторами микросомальных ферментов печени (к примеру, циметидин и т.д.).

Может наблюдаться усиление метаболизма тербинафина и увеличение его клиренса при употреблении с индукторами микросомальных ферментов печени, таких как рифампицин и т.д.).

Описанные выше ситуации подразумевают коррекцию режима дозирования тербинафина.

 

  Информация для пациентов

Прием внутрь тербинафина не зависит от приема пищи. ЛС запивать обильно водой.

Во время лечения запрещается употребление алкогольных напитков.

Рекомендуется строгое соблюдение режима назначения на протяжении всего курса лечения. Нельзя пропускать дозу. Дозу принимать через равные временные промежутки. В случае неумышленного пропуска дозы принять ее как можно раньше, но если почти наступило время следующего приема, то пропущенную дозу не употреблять. Запрещается удваивание дозы. В результате нерегулярного применения или преждевременного окончания лечения повышается риск развития рецидива.

Не употреблять аллиламины в период беременности и кормления грудью.

Не употреблять просроченные ЛС.

Избегать попадания препаратов, предназначенных для местного применения, на слизистую оболочку носа, глаз, рта, открытые раны.

Лечение микозов стоп должно сопровождаться противогрибковой обработкой чулок, носков и обуви.

В случае не наступления улучшений в указанное время или при появлении новых симптомов получить консультацию врача.

 

 

Азолы

Азолы – наиболее представительная группа синтетических антимикотиков. Состоит из ЛС для местного (эконазол, оксиконазол, миконазол, клотримазол, изоконазол, бифоназол) и системного (итраконазол, флуконазол, кетоконазол) применения. Стоит отметить, что после того, как в клиническую практику был введен итраконазол, то кетоконазол, первый из «системных» азолов, стал не надобен ввиду своей высокой токсичности, поэтому в последние годы чаще всего применяется местно.

 

  Механизм действия

Преимущественно азолы обладают фунгистатическим эффектом, связанным с ингибированием цитохром Р-450-зависимой 14α-деметилазы, которая катализирует превращение ланостерола в эргостерол (основного структурного компонента грибковой мембраны). Фунгицидное действие местных препаратов может проявляться в результате высоких локальных концентраций по отношению ряда грибов.

 

  Спектр активности

Азолы характеризуются широким спектром активности, направленной против грибков. К действию итраконазола проявляют чувствительность основные возбудители кандидоза (C.lusitaniae, C.tropicalis, C.parapsilosis, С.albicans), дерматомицеты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp.), B.dermatitidis, P.brasiliensis, C.immitis, H.capsulatum, P.boydii, S.schenckii, C.neoformans, Aspergillus spp., Fusarium spp., а также др. грибы. C.krusei и C.glabrata часто проявляют резистентность.

У кетоконазола и итраконазола схожи спектры активности, но кетоконазол не влияет на Aspergillus spp.

Наибольшая активность флуконазола проявляется по отношению к большинству возбудителей кандидоза (C.lusitaniae, C.parapsilosis, C.tropicalis, С.albicans и т.д.), дерматомицетам, кокцидиодам и криптококкам. Его действие выражено в несколько меньшей степени по отношению к споротриксу, паракокцидиоиду, гистоплазмам и бластомицетам. Аспергиллы проявляют резистентность к действию флуконазола.

Азолы, предназначенные для местного применения, в основном действуют на Candida spp., дерматомицеты, M.furfur. Также их активность распространяется в отношении других грибов, которые вызывают поверхностные микозы, в отношении некоторых грамположительных кокков и коринебактерий. У клотримазол выявлена умеренная активность по отношению трихомонад и некоторых анаэробов - бактероидов, G.vaginalis.

 

Фармакокинетика

Кетоконазол, итраконазол, флуконазол всасываются в ЖКТ хорошо. При этом всасывание итраконазола и кетоконазола происходит при достаточном уровне кислотности в желудке, так как препараты реагируют с соляной кислотой и превращаются в гидрохлориды, которые хорошо растворяются. При употреблении еды биодоступность итраконазола в виде капсул увеличивается, а раствор интраконазола лучше принимать натощак. Пиковые концентрации в крови итраконазола и кетоконазола достигаются через два-четыре ч, а флуконазола – через 1–2 ч.

У итраконазола и кетоконазола высокая степень связывания с белками – почти 99 %, в то время, как у флуконазола она низкая – 11 %.

Распределение флуконазола и кетоконазола в организме происходит относительно равномерно, при этом создаются высокие концентрации в секретах, тканях и различных органах. У флуконазола есть способность проникать через гематоофтальмический барьер и ГЭБ. Пациенты с грибковым менингитом имеют уровни флуконазола в СМЖ в диапазоне от 52 до 85 %. Кетоконазол отличается плохой проходимостью через ГЭБ, а также низкими концентрациями в СМЖ.

За счет высоколипофильности итраконазола, его распределение осуществляется преимущественно в ткани и органах с высоким содержанием жира: большой сальник, почки, печень. Может накапливаться в тканях, особо предрасположенных к грибковому поражению: в коже (в т.ч. эпидермисе), ногтевых пластинах, легочной ткани, гениталиях, где его концентрация в 7 раз выше, чем в плазме. Уровни итраконазола в воспалительных экссудатах в 3,5 раза выше плазменных. В то же время, итраконазол практически не проникает в так называемы «водные» среды — СМЖ, внутриглазную жидкость, слюну.

Метаболизм кетоконазола и итраконазола происходит в печени, а выделение преимущественно с помощью ЖКТ. Частично итраконазол выделяется с секретом потовых и сальных желез кожи. Флуконазол частично метаболизируется, его вывод осуществляется через почки преимущественно в первоначальном состоянии. У кетоконазола период полувыведения в пределах 6-10 часов, у итраконазола — от 20 до 45 ч, почечная недостаточность не влияет на этот процесс. У флуконазола период полувыведения 30 часов, а в случае почечной недостаточности он может «растянуться» до 3-4 суток.

При гемодиализе итраконазол не может удаляться из организма; при проведении гемодиализа наблюдается уменьшение концентрации флуконазола в плазме в 2 раза.

Азолы, предназначенные для применения местно, способны создавать высокие и весьма стабильные концентрации нижележащих пораженных слоях кожи и в эпидермисе, при этом  концентрации, которые создаются, выше МПК для основных грибов, провоцирующих микозы кожи. Бифоназол отличается наиболее длительно сохраняющимися концентрациями, его период полувыведения из кожи в диапазоне от 19 до 32 часов (зависимо от ее плотности). У системной абсорбции через кожу, которая на минимальном уровне, нет клинического значения. В случае интравагинального использования абсорбция может составлять от 3 до 10 %.

 

  Нежелательные реакции

У всех системных азолов выявлены общие нежелательные эффекты.

Печень: холестатическая желтуха, повышение активности трансаминаз.
ЦНС: судороги, тремор, парестезии, нарушения зрения, сонливость, головокружение, головная боль.
ЖКТ: запор, диарея, рвота, тошнота, нарушение аппетита, боль в животе.
Гематологические реакции: агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Аллергические реакции: эксфолиативный дерматит, зуд, сыпь, синдром Стивенса–Джонсона (зачастую после приема флуконазола).

Дополнительно для итраконазола

Эндокринная система: нарушение выработки кортикостероидов.
Метаболические нарушения: отеки, гипокалиемия.
Печень: редко - гепатотоксические реакции.
Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность.

Дополнительно для кетоконазола

Эндокринная система: нарушение выработки кортикостероидов и тестостерона (у мужчин вместе с гинекомастией, импотенцией, олигоспермией; у женщин вместе с нарушением менструального цикла).
Печень: тяжелые гепатотоксические реакции, которые могут привести к гепатиту.

Общие для местных азолов

В случае интравагинального применения: болезненные ощущения во время полового акта, учащение мочеиспускания, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, жжение, зуд, чувство жжения у партнера после полового акта.

 

  Показания

Кетоконазол:
- паракокцидиоидоз;
- себорейная экзема (местное применение);
- дерматомикоз (местное применение);
- отрубевидный лишай (применение местно и системно);
- кандидоз пищевода, кожи, вульвовагинит, кандидозная паронихия.

Флуконазол:
- трихоспороз;
- псевдоаллешериоз;
- споротрихоз;
- отрубевидный лишай;
- дерматомикозы: микроспория, трихофития, эпидермофития;
- криптококкоз;
- кандидоз пищевода, кожи и слизистых оболочек, вульвовагинит, онихомикоз, кандидозная паронихия;
- инвазивный кандидоз;
- некоторые эндемичные микозы.

Итраконазол
- эндемичные микозы;
- споротрихоз;
- хромомикоз;
- феогифомикоз;
- псевдоаллешериоз;
- аспергиллез (в случае плохой переносимости амфотерицина В или резистентности);
- криптококкоз;
- кандидоз ногтей, слизистых оболочек и кожи, пищевода, вульвовагинит, кандидозная паронихия;
- отрубевидный лишай;
- дерматомикозы: микроспория, трихофития, эпидермофития;
- профилактика микозов при СПИДе.

Азолы для местного применения
- эритразма;
- отрубевидный лишай;
- дерматомикозы: эпидермофития и трихофития гладкой кожи, стоп и кистей в случае ограниченных поражений. Малоэффективны при онихомикозе;
- кандидоз глотки, ротовой полости, кожи, кандидозный вульвовагинит.

 

  Противопоказания

Запрещается принимать при аллергических реакциях на ЛС группы азолов, в период беременности (системно), лактации (системно), в возрастной группе до 16 лет (итраконазол), при тяжелых нарушениях функции печени (итраконазол, кетоконазол).

 

  Предупреждения

Беременность. На людях не проводились адекватные исследования безопасности азолов. Кетоконазол способен проходить через плаценту. У флуконазола есть способность нарушать синтез эстрогенов. При проведении исследований на животных было выявлено тератогенное и эмбриотоксическое действие. Не рекомендуется системное применение в период беременности. В І триместре не рекомендуется применение интравагинально, во II и III – не дольше 1 недели. Следует быть осторожными при использовании наружно.

Кормление грудью. Азолы способны проникать в грудное молоко, при этом происходит создание наиболее высоких концентраций флуконазола, которые близки к уровню в плазме крови. Не рекомендуется системное применение азолов в период лактации.

Аллергия. Нет данных о перекрестной аллергии ко всем азолам, тем не менее если выявлена аллергия на один из азолов, другие ЛС этой группы необходимо применять с осторожностью.

Педиатрия. Не проводились адекватные исследования по поводу безопасности азолов у пациентов до 16 лет, поэтому не рекомендуется их принимать детям. Дети, в сравнении с взрослыми, отличаются повышенным риском гепатотокчисности кетоконазола.

Гериатрия. Пожилые люди из-за возрастных изменений функции почек могут страдать нарушением экскреции флуконазола, в результате чего возможна коррекция режима дозирования.

Сердечная недостаточность. После приема итраконазола может прогрессировать сердечная недостаточность, поэтому его нельзя применять для лечения онихомикозов и микозов кожи у пациентов, страдающих нарушением сердечной функции.

Гипокалиемия. После назначения итраконазола известны случаи гипокалиемии, ассоциированной с развитием желудочковой аритмии. В случае длительного использования следует проводить мониторинг электролитного баланса.

Нарушение функции печени. Кетоконазол и итраконазол метаболизируются в печени, поэтому у пациентов, страдающих нарушением ее функции, может наблюдаться их кумуляция и развиваться гепатотоксические эффекты – запрещается назначать итраконазол и кетоконазол таким пациентам. В случае использования данных антимикотиков следует осуществлять регулярный клинический и лабораторный контроль (ежемесячно – активность трансаминаз), в особенности при приеме кетоконазола. У пациентов, страдающих алкоголизмом, или получающих др. ЛС, которые могут пагубно влиять на печень, также необходимо строго контролировать функции печени.

Нарушение функции почек. Пациенты с почечной недостаточностью отличаются нарушениями экскреции флуконазола, что может быть сопровождено токсическими эффектами и его кумуляцией. Поэтому в случае почечной недостаточности необходимо откорректировать режим дозирования флуконазола. Необходимо периодически контролировать клиренс креатинина.

 

  Лекарственные взаимодействия

При совместном приеме с антацидами, сукральфатом, холиноблокаторами, Н2-блокаторами и ингибиторами протонной помпы уменьшается биодоступность итраконазола и кетоконазола в связи с понижением кислотности в желудке и нарушением превращения азолов в растворимые формы.

При совместном приеме с диданозином (содержит буферную среду, которая необходима для повышения рН желудка, а также улучшения всасывания ЛС) также уменьшается биодоступность итраконазола и кетоконазола.

Итраконазол, кетоконазол, и флуконазол (в меньшей степени) – ингибиторы цитохрома Р-450, поэтому способны нарушать метаболизм в печени ЛС, указанных ниже:
- теофиллина (флуконазол), циклоспорина, дигоксина (итраконазол и кетоконазол) – может привести к токсическим эффектам и повышению их концентрации в крови. Следует осуществлять клинический контроль, исследовать концентрации препаратов с возможным корректированием режима их дозирования. В некоторых случаях следует уменьшать дозы циклоспорина в 2 р. с момента начала совместного назначения с итраконазолом;
- непрямых антикоагулянтов группы кумарина (варфарин и т.д.), в результате чего могут наступить кровотечения и гипокоагуляция. Следует лабораторно контролировать показатели гемостаза;
- пероральных антидиабетических ЛС (глипизид, хлорпропамид и т.д.), в результате чего может наступить гипогликемия. Необходим строгий контроль глюкозы в крови, а также возможная коррекция дозировки антидиабетических препаратов;
- пимозида, хинидина, цизаприда, астемизола, терфенадина. В результате роста их концентрации может удлиняться интервал QT на ЭКГ с риском развития тяжелых, потенциально фатальных желудочковых аритмий. Недопустимо сочетать азолы с указанными ЛС.

При приеме рифампицина и изониазида усиливается метаболизм азолов в печени и понижается их концентрации в плазме, что может стать причиной неудачного лечения. Не рекомендуется сочетание азолов с изониазидом и рифампицином.

При приеме итраконазола с симвастатином или ловастатином наблюдается повышение их концентрации в крови, а также развитие рабдомиолиза. Прием статинов должен быть отменен при лечении итраконазолом.

При приеме кетоконазола нарушается метаболизм алкоголя, что может стать причиной возникновения дисульфирапоподобных реакций.

Ингибиторы цитохрома Р-450 (кларитромицин, эритромицин, циметидин и т.д.) способны блокировать метаболизм итраконазола и кетоконазола, а также повышать их концентрации в крови. При одновременном приеме итраконазола и эритромицина может развиться кардиотоксичность итраконазола – поэтому данный тандем не рекомендуется.

При приеме с карбамазепином уменьшается концентрация итраконазола в крови, что может привести к неэффективности итраконазола.

 

  Информация для пациентов

Препараты азолов, предназначенные для перорального приема, необходимо обильно запивать водой.  Капсулы итраконазола и кетоконазол следует употреблять сразу после еды или во время еды. В случае пониженной кислотности в желудке прием данных препаратов должен осуществляться совместно с напитками, которые имеют кислую среду (к примеру, кола). Между приемами указанных препаратов группы азолов и ЛС, понижающих кислотность (ингибиторы протонной помпы, Н2-блокаторы, холиноблокаторы, сукральфат, антациды), должно пройти не меньше 2 часа.

Во время лечения запрещается принимать алкоголь.

В период лечения системными азолами запрещается употреблять хинидин, пимозид, цизаприд, астемизол, терфенадин. В период лечения итраконазолом – симвастатин и ловастатин.

Рекомендуется строгое соблюдение режима назначения на протяжении всего курса лечения. Нельзя пропускать дозу. Дозу принимать через равные временные промежутки. В случае неумышленного пропуска дозы принять ее как можно раньше, но если почти наступило время следующего приема, то пропущенную дозу не употреблять. Запрещается удваивание дозы. Выдерживать весь курс лечения.

Запрещается использовать ЛС, срок годности которых истек.

Не применять азолы системно в период беременности и лактации. В І триместре беременности противопоказан прием азолов интравагинально, во ІІ и III – не более 1 недели. Лечение системными азолами подразумевает прием надежных методов контрацепции.

Следует внимательно изучить инструкцию к применению ЛС перед началом применения азолов интравагинально. В случае беременности необходимо обсудить с врачом вопрос об использовании аппликатора. Рекомендуется использование только специальных тампонов. Придерживаться правил личной гигиены. Следует знать, что в состав некоторых интравагинальных форм входят ингредиенты, которые повреждают латекс. Поэтому в период лечения и в течение 3 дней после окончания не использовать барьерные контрацептивы из латекса.

Избегать попадание ЛС, предназначенных для применения местно, на открытые раны, на слизистую оболочку рта, носа и глаз.

Лечение микозов стоп должно сопровождаться противогрибковой обработкой чулок, носков и обуви.

Требуется консультация врача в случае отсутствия улучшений в течение нескольких дней или же при появлении новых симптомов.

 

Полиены

Полиены – это антибиотики природного происхождения. К полиенам относятся: натамицин, леворин, нистатит (для местного и перорального приема), а также амфотерицин В (в основном его используют при лечении тяжелых системных микозов). Под липосомальным амфотерицином В подразумевают одну из современных лек. форм данного полиена, которая отличается улучшенной переносимостью. Он получается путем инкапсулирования амфотерицина В в липосомы (пузырьки жира, которые образовываются в случае диспергирования в воде фосфолипидов), в результате чего высвобождается активное вещество исключительно в момент соприкосновения с клетками гриба, при этом отсутствует какое-либо влияние на нормальные ткани.

 

  Механизм действия

В зависимости от своей концентрации, полиены оказывают как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, которое возникает в процессе связывания препарата с эргостеролом грибковой мембраны, в результате чего нарушается ее целостность, теряется содержимое цитоплазмы и клетка гибнет.

 

  Спектр активности

У полиенов среди всех противогрибковых препаратов самый широкий спектр активности in vitro.

В случае системного применения (амфотерицин В) проявляют чувствительность возбудители эндемичных микозов (P.brasiliensis, C.immitis, H.capsulatum, B.dermatitidis), S.schenckii, возбудители мукомикоза (Rhizopus spp., Mucor spp. и т.д.), C.neoformans, Aspergillus spp. (A.terreus может проявлять резистентность), Candida spp. (среди представителей C.lusitaniae встречаются штаммы с устойчивостью) и некоторые другие грибы.

Но в случае местного применения (натамицин, леворин, нистатин) оказывается действие в основном на Candida spp.

Активность полиенов проявляется по отношению некоторых простейших – лейшманий и амеб (амфотерицин В), трихомонад (натамицин).

Действию полиенов не подвержены псевдоаллешерия (P. Boydii) и дерматомицеты.

 

  Фармакокинетика

У всех полиенов практически отсутствует способность всасываться в ЖКТ и при приеме местно. Распределение амфотерицина В при введении в/в происходит во многих органах и тканях (мышцы, надпочечники, почки, печень, легкие и т.д.), внутриглазной, синовиальной, перитонеальной и плевральной жидкостях. Через ГЭБ проходит плохо. Медленно выводится почками, в течение 7 дней экскретируется 40 % введенной дозы. Период полувыведения в пределах 24-48 ч, но в случае длительного применения из-за кумуляции в тканях этот показатель может быть увеличен до 14 дней. В целом фармакокинетику липосомального амфотерицина В изучили не так подробно. Существуют данные о способности липосомального амфотерицина В создавать более высокие концентрации в крови, по сравнению со стандартным. У него меньшая нефротоксичность, поскольку практически не попадает в почечную ткань. Отличается более выраженными кумулятивными свойствами. В среднем период полувыведения от 4 до 6 дней, а в случае длительного применения он может увеличиваться до 49 дней.

 

  Нежелательные реакции

Амфотерицин В

Аллергические реакции: бронхоспазм, зуд, сыпь.

Местные реакции: тромбофлебит, флебит, боль в месте инфузии. Профилактика: введение гепарина.

Реакции на инфузию в/в: гипотензия, головная боль, рвота, тошнота, озноб, лихорадка. Профилактика: премедикация путем введения антигистаминных препаратов (дифенгидрамин) и НПВС (ибупрофен, парацетамол).

Печень: может появиться гепатотоксический эффект. Контроль: проведение клинического и лабораторного (активность трансаминаз) мониторинга.

Почки: нарушение функции (полиурия или понижение диуреза). Контроль: проведение мониторинга клинического анализа мочи; следует определить уровень креатинина в сыворотке крови через день после увеличения дозы, потом – не реже 2 р. /неделю. Профилактика: провести гидратацию, исключить другие нефротоксичные препараты.

ЖКТ: диарея, рвота, тошнота, анорексия, боль в животе.

Гематологические реакции: часто – анемия, редко - тромбоцитопения, лейкопения. Контроль: 1 раз/неделю клинический анализ крови для определения числа тромбоцитов.

Нервная система: судороги, тремор, нарушение чувствительности, парезы, головокружение, головная боль.

Нарушения электролитного баланса: гипомагниемия, гипокалиемия. Контроль: 2 раза/неделю определять концентрацию электролитов сыворотки крови.

Амфотерицин В липосомальный

В сравнении со стандартным ЛС, реже становится причиной анемии, лихорадки, озноба, гипотензии, отличается меньшей нефротоксичностью.

Натамицин, леворин, нистатин

(в случае системного применения)

Аллергические реакции: зуд, сыпь, редко - синдром Стивенса–Джонсона.

ЖКТ: диарея, рвота, тошнота, боль в животе.

(в случае местного применения)

Раздражение слизистых оболочек и кожи (сопровождается ощущением жжения).

 

  Показания

Амфотерицин В

Лечение тяжелых форм системных микозов:
- эндемичные микозы (пенициллиоз, гистоплазмоз, паракокцидиоидоз, кокцидиоидоз, бластомикоз);
- феогифомикоз;
- фузариоз;
- трихоспороз;
- мукормикоз;
- споротрихоз;
- криптококкоз;
- аспергиллез;
- инвазивный кандидоз.

Первичный амебный менингоэнцефалит, вызванный N. fowleri.

Лечение кандидоза слизистых оболочек и кожи (местно).

Лечение лейшманиоза.

Амфотерицин В липосомальный

Применяют при тяжелых формах системных микозов у пациентов, страдающих почечной недостаточностью; в случаях, когда стандартные препараты не дают результатов, в случае его нефротоксичности или некупируемых предмедикацией выраженных реакциях на инфузию в/в.

Леворин, нистатин

Кандидоз кишечника, ротовой полости и глотки, кожи.

Кандидозный вульвовагинит.

(Неэффективно профилактическое использование!)

Натамицин

Трихомонадный вульвовагинит.

Кандидозный баланопостит.

Кандидозный вульвовагинит.

Кандидоз кишечника, ротовой полости и глотки, кожи.

 

  Противопоказания

Противопоказания для всех полиенов одинаковые: аллергические реакции на ЛС группы полиенов.

Амфотерицин В отличается дополнительными противопоказаниями: сахарный диабет, нарушения функции почек, печени.

У всех противопоказаниях относительный характер, так как применение амфотерицина В практически всегда осуществляется по жизненно важным показаниям.

 

  Предупреждения

Беременность. Амфотерицин В способен проникать через плаценту. На человеке не проводились строгие и адекватные опыты по поводу безопасности приема полиенов. Но пока не были зарегистрированы данные о неблагоприятном влиянии на плод у беременных (на всех стадиях) в период лечения амфотерицином В. Рекомендуется быть осторожными.

Кормление грудью. Нет данных о проникновении ЛС группы полиенов в грудное молоко. У детей, питающихся грудным молоком, не были выявлены неблагоприятные эффекты после употребления матерью полиенов. Рекомендуется быть осторожными.

Педиатрия. На сегодняшний день отсутствуют зарегистрированные случаи получения детьми, принимающими полиены, специфических проблем. В случае лечения кандидоза ротовой полости у детей в возрасте до 5 лет предпочтительнее прописывать суспензию натамицина – могут возникнуть трудности при защечном применении таблеток леворина или нистатина.

Гериатрия. Поскольку с возрастом возможны изменения функции почек, у людей пожилого возраста может повышаться риск нефротоксичности амфотерицина В.

Нарушение функции печени. Может наблюдаться возрастание риска гепатотоксического действия амфотерицина В. Следует сопоставить потенциальный риск и возможную пользу от использования.

Нарушение функции почек. Наблюдается возрастание риска нефротоксичности амфотерицина В – поэтому лучше отдать предпочтение липосомальному амфотерицину В.

Сахарный диабет. В связи с тем, что приготовление раствора амфотерицина В (липосомально и стандартного) для инфузий в/в осуществляется на 5%-ом растворе глюкозы, относительно противопоказано применять при диабете. Рекомендуется сопоставить потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения.

Аллергия. Нет данных о перекрестной аллергии ко всем полиенам, но пациенты с выявленной аллергией на один из полиенов должны быть осторожными при применении других препаратов - полиенов.

  Лекарственные взаимодействия

В случае совместного применения амфотерицина В и миелотоксичных препаратов (хлорамфеникола, метотрексата и т.д.) наблюдается возрастание риска развития анемии, а также др. нарушений кроветворения.

При одновременном приеме амфотерицина В и некалийсберегающих диуретиков (петлевых, тиазидных) и глюкокортикоидов возрастает риск развития гипомагниемии, гипокалиемии.

Сочетание амфотерицина В и нефтротоксичных препаратов (циклоспоринов, аминогликозидов и т.д.) становится причиной увеличения риска тяжелых нарушений функции почек.

Амфотерицин В (липосомальный и стандартный) несовместим с 0,9 % раствором NaCl и др. растворами, в состав которых входят электролиты. Систему для введения в/в, которая была установлена для введения др. препаратов, следует промыть 5 %-ым раствором глюкозы.

Вызывая гипомагниемию и гипокалиемию, амфотерицин В способен повышать токсичность сердечных гликозидов.

 

  Информация для пациентов

Рекомендуется строгое соблюдение режима назначения на протяжении всего курса лечения. Нельзя пропускать дозу. Дозу принимать через равные временные промежутки. В случае неумышленного пропуска дозы принять ее как можно раньше, но если почти наступило время следующего приема, то пропущенную дозу не употреблять. Запрещается удваивание дозы. Выдерживать весь курс лечения.

Требуется соблюдение правил хранения. Не подлежат использованию ЛС с истекшим сроком хранения.

 

 

Препараты разных групп

  Циклопирокс

Противогрибковый препарат синтетического происхождения. Применение – местное. Отличается широким спектром действия. Не установлено механизм действия.

 

 Спектр активности

Циклопирокс действует на Cladosporium spp., M.furfur, Candida spp., дерматомицеты, и др. грибы. Также под влияние препарата подпадают трихомонады, микоплазмы, грамотрицательные и грамположительные бактерии, но отсутствует практическое значение. 

 

  Фармакокинетика

В случае применения местно наблюдается быстрое попадание в разные кожные слои и ее придатки, при этом создаются высокие локальные концентрации, которые в 20-30 раз превышают минимальные подавляющие концентрации для основных возбудителей поверхностных микозов. В случае нанесения на большие участки кожи может наблюдаться незначительное всасывание (1,3% от дозы попадает в кровь), практически полностью устанавливается связь с белками плазмы (94-97 %). Вывод осуществляется через почки. Период полувыведения 1,7 часов.

 

  Нежелательные реакции

Местные: гиперемия кожи, шелушение, раздражение, зуд.

 

  Показания

Применяют
- как профилактику грибковых инфекций стоп (насыпается пудра в обувь и/или носки).
При лечении
- грибкового вагинита и вульвовагинита
- онихомикоза (при поражении не более 2/3 ногтевой пластины)
- дерматомикоза, спровоцированного дерматомицетами, плесневыми и дрожжевыми грибами.

 

  Противопоказания

Запрещается применять при повышенной чувствительности к циклопироксу, беременности, лактации, в возрасте до 6 лет.

 

  Предупреждения

Беременность. Поскольку не проводились адекватные исследования на безопасность, не рекомендуется принимать беременным.

Кормление грудью. Поскольку не проводились адекватные исследования на безопасность, не рекомендуется принимать кормящим женщинам.

Педиатрия. Поскольку не проводились адекватные исследования на безопасность, не рекомендуется применять в возрастной группе до 6 лет.

 

  Лекарственные взаимодействия

При совместном приеме с системными антимикотиками наблюдается усиление лечебного эффекта циклопирокса.

 

  Информация для пациентов

Строгое соблюдение режима дозирования и схемы лечения на протяжении всего курса терапии.

Внимательное изучение инструкции к препарату в вопросе правильного применения прописанной лек. формы.

Длительность терапии не сокращать. При нерегулярном применении или преждевременном завершении терапии повышается риск развития рецидива.

В случае работы с органическими растворителями следует защищать руки путем использования непроницаемых перчаток.

На протяжении всего курса терапии избегать пользования накладными ногтями и лаком для ногтей.

В случае лечения онихомикоза рекомендуется постоянное смачивание всей измененной ногтевой ткани. Запрещается использование пилки, которая использовалась для обработки пораженного ногтя, для обработки здорового.

Беречь глаза от попадания крема и раствора.

Введение вагинального крема должно осуществляться глубоко во влагалище путем использования одноразовых аппликаторов (в комплекте), лучше на ночь. Каждая процедура проводится с использованием нового аппликатора.

В случае отсутствия улучшений в указанное время или при появлении новых симптомов требуется консультация врача.

Соблюдать правила хранения.

 

 

Гризеофульвин

Является одним из ранних антимикотиков природного происхождения, которому присущ узкий спектр действия. Продуцируется грибом рода Penicillium. Применим исключительно в случае лечения дерматомикозов, которые были спровоцированны грибами-дерматомицетами.

 

  Механизм действия

У данного препарата имеется фунгистатический эффект, который проявляется в ингибировании митотической активности в грибковых клетках в метафазе и нарушением в синтезе ДНК. Выборочно накапливаясь в «прокератиновых» клетках кожи, на волосах и ногтях, гризеофульвин придает только что образовавшемуся кератину стойкость к грибковому заражению. Клинический эффект развивается не так быстро, а соответственно полное выздоровление наступит после  того, как инфицированный кератин будет заменен.

 

  Спектр активности

Действие гризеофульвина распространяется на дерматомицеты (Microsporum spp., Epidermophyton spp., Trichophyton spp.). Другие грибы являются устойчивыми.

 

  Фармакокинетика

Гризеофульвин прекрасно растворяется в ЖКТ. Прием жирной пищи становиться причиной увеличения биодоступности. Через 4 часа после приема концентрация ЛС в крови пациента достигает максимального уровня. Повышенная концентрация получается в кератиновых слоях ногтей, кожи, волос. В других тканях и секретах распределена незначительная часть гризеофульвина. В печени проходит метаболизация данного ЛС. Выводится из организма через прямую кишку (36% в активной форме) и при мочеиспускании (менее 1%). В течение 15-20 часов происходит период полувыведения, при почечной недостаточности остается неизменным.

 

  Нежелательные реакции

Кожа: зуд, сыпь, фотодерматит.

ЖКТ: боли в области живота, тошнота, диарея, рвота.

Нервная система: бессонница, головные боли, головокружение, периферические невриты.

Гематологические реакции: лейкопения, гранулоцитопения.

Печень: гепатит, желтуха, повышение активности трансаминаз.

Другие: волчаночноподобный синдром, кандидоз в ротовой полости.

 

  Показания

При лечении:
- микоза волосяного покрова головы;
- дерматомикозов: эпидермофития, микроспория, трихофития;
- онихомикоза.

 

  Противопоказания

На данное лекарственное средство возможна аллергическая реакция.

Не рекомендуется применять в период беременности, при порфирии, при нарушениях функции печени, при системной красной волчанки.

 

  Предупреждения

Беременность. Гризеофульвин проникает сквозь плаценту. Безопасность использования у беременных в полной мере адекватно не была исследована. Есть данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии у животных. Вследствие чего, применение данного препарата беременным не рекомендовано.

Кормление грудью. Также отсутствуют адекватные данные по безопасности применения данного лекарственного средства во время кормления грудью. Аналогично не рекомендуется к применению во время кормления грудью.

Нарушение функции печени. Требуется систематический  клинический и лабораторный контроль из-за гепатотоксичности гризеофульвина при его приеме. Не рекомендуется к назначению пациентам, страдающими нарушением функции печени. Также необходим строгий контроль функции печени у алкоголиков и у больных, которые принимают другие ЛС, имеющие способность плохо воздействовать на печень.

Гериатрия. С возрастом изменяются функции печени, поэтому у пациентов пожилого возраста вероятно повышение риска гепатотоксичности гризеофульвина. В данном случае требуется строгий лабораторный и клинический контроль.

 

  Лекарственные взаимодействия

Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин, барбитураты и др.) способны усилить  метаболизм гризеофульвина и ослабляют его эффективность.

Гризеофульвин индуцирует цитохром Р-450, соответственно он может усилить метаболизм в печени и, естественно, ослабляет действие:
- препаратов, относящихся к пероральным антидиабетическим (необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и возможности  проводить коррекцию дозировки противодиабетических препаратов);
- непрямых антикоагулянтов, относящихся к группе кумарина (необходимо постоянно контролировать протромбиновое время, может потребоваться корректировка дозы антикоагулянта);
- теофиллина (постоянно мониторить его концентрацию в крови и по возможности корректировать дозировку);
- эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов. В этот период могут появляться межменструальные кровотечения, аменорея, внеплановая беременность. Соответственно на весь период лечения гризеофульвином, а также в течение 1 месяца по завершению приема данного лекарства, требуется применение дополнительных или альтернативных методов контрацепции.

Действие гризеофульвина усиливает влияние алкоголя на организм пациентов.

 

  Информация для пациентов

Гризеофульвин необходимо принимать вовнутрь одновременно с приемом пищи или сразу после его окончания. Если пациенту назначена диета с низким содержанием жиров, нужно принимать гризеофульвин одновременно с 1 столовой ложкой масла растительного происхождения.

Во время лечения запрещено употребление алкогольных напитков.

Строго блюсти режим, а также придерживаться всех схем лечения на протяжении всего курса терапии, не делать паузы в приеме препарата и его прием проводить через равные временные промежутки. В случае пропуска дозы необходимо как можно скорее ее принять; запрещено принимать, если уже почти настало время для приема очередной дозы; ни в коем случае нельзя удваивать дозу. Придерживаться правильных сроков терапии. Нерегулярное применение или окончание приема раньше положенного срока лечения увеличивает риск развития рецидива.

Запрещено использовать препараты, срок годности которых истек.

Если наступило головокружение соблюдать предельную осторожность.

Прямой инсоляции не подвергаться.

Не использовать гризеофульвин во время беременности и при кормлении грудью.

На протяжении всего лечения гризеофульвином, а также в течение первого месяца после завершения не использовать в качестве средств контрацепции только эстрогеносодержащие пероральные препараты. Необходимо использование дополнительных или альтернативных методов.

Во время лечения микозов стоп, пациентам требуется проводить противогрибковую обработку обуви, а также носков и чулок.

Если улучшение не наступает в отведенные врачом сроки или начали проявляться новые симптомы, необходимо обратиться к лечащему врачу за консультацией.

 

Калия йодид

Йодид калия используется в качестве противогрибкового препарата и принимается вовнутрь в виде концентрированного раствора (1,0 г/мл). Механизм действия данного ЛС в точности не изучен.

 

  Спектр активности

Активен по отношению ко многим грибковым инфекциям, но основным клиническим значением является воздействие на S.schenсkii.

 

  Фармакокинетика

Быстро и практически в полностью всасывается в ЖКТ. После приема распределяется преимущественно в щитовидной железе. Также отмечены его накопления в слюнных железах, слизистой оболочке желудка и в молочных железах. Концентрация препарата в слюне, грудном молоке и желудочном соке в 30 раз больше, чем в плазме крови. Экскретируется преимущественно почками.

 

  Нежелательные реакции

ЖКТ: боль в животе, рвота, тошнота, диарея.

Эндокринная система: происходят изменения функции щитовидной железы (требуется, соответствующий данной ситуации, клинический и лабораторный контроль).

Реакции йодизма: сыпь, конъюнктивит, ринит, ларингит, стоматит, бронхит.

Другие: лимфаденопатия, набухание в подчелюстных слюнных железах.

При появлении выраженных нежелательных реакций необходимо уменьшать дозировку препарата или же вовсе на некоторое время прекратить его прием. По прошествии 1–2 недель можно возобновлять лечение, но в более низких дозах.

 

  Показания

Споротрихоз: кожный, кожно-лимфатический.

 

  Противопоказания

Повышенная чувствительность к йодосодержащим препаратам.

Гиперфункция и опухоли в щитовидной железе.

 

  Предупреждения

Беременность. Развернутых исследований безопасности применения данного ЛС не проводилось. Назначение его беременным возможно исключительно в тех случаях, когда теоретическая польза от приема преобладает над всевозможными рисками.

Кормление грудью. Концентрации при использовании данного препарата во время кормления грудным молоком в 30 раз превышают уровень в плазме крови. Следует приостановить грудное вскармливание на время лечения.

 

  Лекарственные взаимодействия

При совместном приеме с препаратами на основе калия или калийсберегающими диуретиками вполне возможно развитие гиперкалиемии.

 

  Информация для пациентов

Калия йодид необходимо принимать вовнутрь, исключительно после еды. Разовую дозировку рекомендовано разводить водой, молоком или фруктовым соком.

Строго придерживаться режима и схем лечения на протяжении полного курса терапии, не делать пауз между дозами и прием вести через равные промежутки времени. Если текущая доза пациентом пропущена, необходимо принять ее как можно скорее; нельзя принимать, если уже почти наступило время для приема следующей дозы; запрещено удваивать дозировку препарата. Длительность терапии должна быть выдержана, согласно рекомендациям лечащего врача. Если применение препарата является нерегулярным или было окончено преждевременно – повышается риск развития рецидива заболевания.

Обязательно проконсультироваться с лечащим врачом, если не наступает улучшение в указанное врачом время или начинают проявляться новые симптомы.

 

Аморолфин

Синтетический антимикотик, предназначен для местного применения (отпускается в виде лака для ногтей) и являющийся производным морфолина.

 

  Механизм действия

В зависимости от концентрации возможно проявление как фунгистатического, так и фунгицидного действия, которое обусловлено нарушением структуры клеточной мембраны грибов.

 

  Спектр активности

Препарат охарактеризован широким спектром противогрибковой активности. К нему проявляют чувствительность Candida spp., дерматомицеты, Cryptococcus spp., Pityrosporum spp., а также ряд других грибковых инфекций.

 

  Фармакокинетика

При местном применении имеется хорошая проникаемость препарата в ногтевую пластинку и ногтевое ложе. Системная абсорбция является незначительной и не имеет клинического значения.

 

  Нежелательные реакции

Местные: жжение, зуд или раздражение кожи около ногтя, дисколорация ногтей (в редких случаях).

 

  Показания

Онихомикоз, который был вызван дерматомицетами, дрожжевыми или плесневыми грибами (если область поражения покрывает не более 2/3 ногтевой пластинки).

Профилактика онихомикоза.

 

  Противопоказания

Запрещается принимать при повышенной чувствительности к аморолфину, в период беременности и лактации.

Запрещено к применению пациентам в возрасте до 6 лет.

 

  Предупреждения

Беременность. Практических исследований по безопасности применения в данный период не проводилось. Применение препарата беременным не рекомендовано.

Кормление грудью. Полной информации по безопасности использования в данный период нет. Применение во время кормления грудью не рекомендовано.

Педиатрия. Полных исследований по безопасности использования у данной категории пациентов не проводилось. Назначение препарата детям до 6 лет не рекомендовано.

 

  Лекарственные взаимодействия

Лечебный эффект аморолфина усиливается системными антимикотиками.

 

  Информация для пациентов

Перед использованием необходимо внимательно изучить инструкцию к применению.

Строго придерживаться режима и схем лечения на протяжении всего курса терапии.

Рекомендованная длительность терапии должна быть соблюдена. Применение препарата с паузами или же вовсе преждевременное завершение лечения приводит к повышенному риску развития рецидива.

Пользоваться косметическим лаком для ногтей и накладными ногтями во время лечения не рекомендуется.

Необходимо надевать защитные непроницаемые перчатки при работе с органическими растворителями.

Необходимо постоянно стачивать полностью всю измененную ногтевую ткань. Пилки, которые были использованы во время обработки пораженных ногтей, нельзя использовать для аналогичных процедур со здоровыми ногтями.

Если улучшение не наступает в указанное врачом время или начали проявляться новые симптомы, необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.

Строго соблюдать указанные в инструкции правила хранения.