Поделиться

Цитокины (интерфероны, интерлейкины, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, факторы роста, хемокины)

Цитокины — белки главным образом активированных клеток иммунной системы, обеспечивающие межклеточные взаимодействия. К цитокинам относятся интерфероны (ИФН), интерлейкины (ИЛ), факторы некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующие факторы (КСФ), факторы роста, хемокины.

 

Цитокины действуют по эстафетному принципу: воздействие цитокина на клетку вызывает образование ею других цитокинов (цитокиновый каскад). Особенностями цитокинов являются: 1) высокая идентичность их биологического эффекта, например, для ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18; 2) способность отдельных групп цитокинов взаимодействовать с одной и той же рецепторной субъединицей, что характерно для новых интерлейкинов семейства ИЛ-10 (ИЛ-19 — ИЛ-25).

 

 

Лабораторная диагностика. Включает постановку кожных тестов (аппликационных или patch-тестов), гистологическое изучение кожи.

 

 

 

 

 

Аутокринно-паракринная регуляция иммунного ответа
Рис. 7.36. Аутокринно-паракринная регуляция иммунного ответа


 

Различают интракринный, аутокринный, паракринный и эндокринный механизмы действия цитокинов.

1)   Интракринный механизм — действие цитокинов внутри клетки-продуцента; связывание цитокинов со специфическими внутриклеточными рецепторами.
2)   Аутокринный механизм — действие секретируемого ци- токина на саму секретирующую клетку. Например, интерлейкины-1, -6, -18, ФНО-а являются аутокринными активирующими факторами для моноцитов/макрофагов (рис. 7.36).
3)   Паракринный механизм — действие цитокинов на близкорасположенные клетки и ткани. Например, ИЛ-1, -6, -12 и -18, ФНО-а, продуцируемые макрофагом, активируют Т-хелпер (ThO), распознающий антиген и МНС макрофага.
4)   Эндокринный механизм — действие цитокинов на расстоянии от клеток-продуцентов. Например, ИЛ-1, -6 и ФНО-а, помимо ауто- и паракринных воздействий, могут оказывать дистантное иммунорегуляторное действие, пирогенный эффект, индукцию выработки белков острой фазы гепатоцита- ми, симптомы интоксикации и мультиорганные поражения при токсико-септических состояниях.

 

 

Интерлейкины

 

Интерлейкины (ИЛ) — цитокины, ответственные за межклеточные взаимодействия между лейкоцитами. Описано свыше 25 интерлейкинов. Идентифицированы новые интерлейкины: ИЛ-19 — ИЛ-27.

ИЛ-1 продуцируется макрофагами и, в меньшей степени, — дендритными клетками, эндотелиоцитами, фибробластами, NK, кератиноцитами, некоторыми клонами Th2. Он стимулирует продукцию Т-хелперами ИЛ-2, способствует проявлению рецепторов к ИЛ-2 на Т-лимфоцитах, влияет на созревание В-лимфоцитов, стимулирует образование молекул МНС и образование гепатоцитами белков острой фазы. Усиливает функции нейтрофилов и NK. Оказывает провоспалительное и пирогенное действие, обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и эндокринной систем.

 

ИЛ-2 вырабатывается Т-лимфоцитами, главным образом. Thl, а также цитотоксическими лимфоцитами (CD8+) 1 порядка. Активирует дифференцировку Thl и Т-киллеров, стимулирует NK и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами.

 

ИЛ-3 продуцируется Т-лимфоцитами и стволовыми клетками. Является ростовым фактором стволовых и ранних предшественников гемопоэтических клеток.

 

ИЛ-4 продуцируется Th2, В-лимфоцитами и тучными клетками. Стимулирует дифференцировку ThO в Th2 и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами. Подавляет генерацию цитоток- сических лимфоцитов, NK, а также продукцию ИФН-у и противоопухолевую активность макрофагов.
ИЛ-5 синтезируется Th2. Способстует пролиферации и диф- ференцировке стимулированных В-лимфоцитов, усиливает продукцию IgA, активирует эозинофилы.

 

ИЛ-6 вырабатывается макрофагами, Т- и В-лимфоцитами. Стимулирует пролиферацию тимоцитов, В-лимфоцитов, активирует предшественников цитотоксическихлимфоцитов, гранулоцитов и макрофагов. Активирует образование гепатоцитами белков ост
рой фазы, оказывает провоспалительное действие, обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и эндокринной систем.

 

ИЛ-7 продуцируется стромальными клетками костного мозга и тимуса. Является ростовым фактором пре-В- и пре-Т- лимфоцитов.

 

ИЛ-8 синтезируется моноцитами, макрофагами, фибробластами. Вызывает миграцию нейтрофилов и базофилов в очаг воспаления и их дегрануляцию, выделение супероксидного радикала. Стимулирует ангиогенез.

 

ИЛ-9 продуцируется главным образом Т-лимфоцитами. Стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, активирует тучные клетки, усиливает эффекты эритропоэтина.

 

ИЛ-10 синтезируется Th2, а также цитотоксическими Т-лимфоцитами второго порядка и макрофагами. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, подавляет синтез ИЛ-2 и ИФН-у клетками Thl, угнетает клеточный иммунный ответ, продукцию провоспалительных цитокинов.

 

ИЛ-11 продуцируется стромальными клетками костного мозга. Стимулирует деление и дифференцировку предшественников гемопоэза, колониеобразование мегакариоцитов, увеличивает количество тромбоцитов и эритроцитов в периферической крови. Угнетает продукцию провоспалительных цитокинов.

 

ИЛ-12 продуцируется моноцитами, макрофагами и, в меньшей степени, В-лимфоцитами и дендритными клетками. Стимулирует рост и дифференцировку Th (ThO => Thl), Т-киллеров, NK. Индуцирует продукцию ИФН-у Т-лимфоцитами и NK, угнетает апоптоз Thl, синтез IgE. Вместе с ИЛ-4 регулирует баланс Thl и Th2.

 

ИЛ-13 синтезируется Th2 и тучными клетками. Стимулирует рост и дифференцировку В-лимфоцитов, подавляет функцию моноцитов/макрофагов, в частности секрецию провоспалительных цитокинов.

 

ИЛ-14 продуцируется в основном Т-лимфоцитами. Усиливает пролиферацию В-лимфоцитов и подавляет продукцию иммуноглобулинов.

 

ИЛ-15 вырабатывается моноцитами, эпителиоцитами и гладкомышечными клетками. По действию на Т-лимфоциты ИЛ-15 сходен с ИЛ-2, что объясняется способностью специфически связываться с ИЛ-2-рецепторами. Активирует NK и В-лимфоциты.

 

ИЛ-16 синтезируется эозинофилами и CD8+ Т-лимфоцитами. Активирует хемотаксис CD4+ Т-лимфоцитов.

 

ИЛ-17 продуцируется активированными CD4+ Т-лимфоци- тами, а также NK. Основными клетками-мишенями цитокина являются эпителиоциты, эндотелиоциты и фибробласты. Он усиливает выработку ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоцитарного КСФ, про- стагландина Е2, увеличивает экспрессию ICAM-1, стимулирует активность фибробластов.

 

ИЛ-18 образуется активированными макрофагами, а также гепатоцитами. Стимулирует синтез Т-лимфоцитами ИФН-у, макрофагами — ИЛ-1, ИЛ-8 и ФНО. Кроме того, он активирует NK.

 

 

 

Факторы некроза опухоли

 

Факторы некроза опухоли (ФНО). Различают: собственно фактор некроза опухоли, или ФНО-а; лимфотоксины, или ФНО-β. ФНО-α продуцируется макрофагами, а также тучными клетками и лимфоцитами. Он обусловливает развитие токсического шока и кахексии (старое название — кахектин), индуцирует острофазные белки и стимулирует ангиогенез. Может индуцировать апоптоз. Способен вызывать геморрагический некроз ряда опухолей. ФНО-р продуцируется Т- и В-лимфоцитами, обладает аналогичным действием.

 

 

 

Интерфероны

 

Интерфероны (ИФН) — гликопротеины, вырабатываемые клетками в ответ на вирусную инфекцию и другие стимулы. Блокируют репродукцию вируса в других клетках и участвуют во взаимодействии клеток иммунной системы. Различают две серологические группы интерферонов:
I тип — ИФН-α и ИФН-β;
II тип — ИФН-γ. Интерфероны I типа оказывают противовирусные и противоопухолевые эффекты, в то время как интерферон II типа регулирует специфический иммунный ответ и неспецифическую резистентность.

—  ИФН- α и ИФН-β, отличаясь по структуре и клеткам-продуцентам, обладают практически одинаковым механизмом действия. В норме ИФН-α продуцируется мононуклеарными фагоцитами (отсюда одно из названий — «лейкоцитарный ИФН»), а ИФН- β — фибробластами («фибробластный ИФН»). Под воздействием микроба они секретируются многими клетками. Усиливают продукцию ИФН пирогенное действие ИЛ-1 и понижение pH в межклеточной жидкости на фоне повышения температуры. Защитное действие ИФН I типа реализуется посредством ингибирования репликации РНК или ДНК под воздействием олигоаденилат-синтетазы, которую продуцируют интерферонсодержащие клетки. ИФН I типа, связываясь со здоровыми клетками, защищает их от вирусов. Антивирусное действие ИФН I типа может обуславливаться и тем, что он способен угнетать клеточную пролиферацию, препятствуя синтезу аминокислот, например триптофана. Этот механизм, а также способность индуцировать программированную клеточную гибель некоторых опухолей лежат в основе противоопухолевого действия ИФН I типа. Кроме того, ИФН I типа усиливает литическое действие NK на клетки-мишени, в т. ч. трансформированные клетки, индуцирует экспрессию антигенов МНС I и, наоборот, подавляет формирование тех же антигенов МНС И.

 

 

—  ИФН-γ («иммунный ИФН») продуцируется Т-лимфоцита- ми и NK. Стимулирует активность Т- и В-лимфоцитов, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов. Усиливает экспрессию молекул МНС I, МНС II. Стимулирует дифференцировку ThO в Thl. Иммунный ИФН вместе со своим антагонистом ИЛ-4 поддерживает баланс Thl/Th2. Помимо этого, ИФН-у регулирует апоптоз целого ряда нормальных, а также некоторых инфицированных и трансформированных клеток. Так, он индуцирует апоптоз активированных макрофагов, кератиноцитов, гепато- цитов, клеток костного мозга, эндотелиоцитов и подавляет апоптоз периферических моноцитов и герпес-инфицирован- ных нейронов.
Колониестимулирующие факторы (КСФ) — цитокины, регулирующие деление, дифференцировку костномозговых стволовых клеток и предшественников клеток крови. Кроме того, они могут стимулировать дифференцировку и функциональную активность некоторых клеток вне костного мозга.
—  Гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ) продуцируется в основном макрофагами, а также фибробластами. Стимулирует деление и дифференцировку стволовых клеток, усиливает активность нейтрофилов и эозинофилов.
—  Макрофагальный КСФ (М-КСФ) вырабатывается моноцитами, в меньшей степени — эндотелиальными клетками и фибробластами. Активирует пролиферацию предшественников макрофагов в костном мозге.
—  Гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ) продуцируется макрофагами и Т-лимфоцитами, а также фибробластами и эндотелиоцитами. Стимулирует деление и дифференцировку предшественников гранулоцитов и макрофагов, активирует макрофаги и гранулоциты, пролиферацию Т-клеток. Участвует в стимуляции дифференцировки кроветворных предшестенников в антигенпрезентирующие дендритные клетки.

 

Трансформирующий фактор роста-β (ТФР- β) — полифункциональный ростовой фактор, к которому относятся также факторы роста фибробластов, тромбоцитов, эндотелия, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный ростовой фактор и др. ТФР-р продуцируется многими клетками (основные продуценты — макрофаги), в т. ч. некоторыми опухолевыми клетками. ТФР- β — мощный деактивирующий фактор для моноцитов/макрофагов, существенно снижающий их цитотокси- ческую и цитокин-продуцирующую активность, а также экспрессию на их поверхности молекул МНС. В этом отношении он действует синергично с другими макрофаг-деактивирующими цитокинами (ИЛ-4, -10 и -13). ТФР- β относят к преимущественно противовоспалительным цитокинам, благодаря его способности снижать продукцию нитросоединений, реакционно-способных радикалов и провоспалительных цитокинов клетками моноцитарно-макрофагального ряда. Однако в ряде случаев он способен оказывать и провоспалительные эффекты.
Регулирует процессы программированной клеточной гибели нормальных и трансформированных клеток. ТФР-β угнетает апоптоз Thl, а вместе с ИЛ-2 ингибирует апоптоз Th2. Вероятно, ТФР-β, угнетая апоптоз клеток иммунной системы, играет важную роль в генерации клеток памяти. Избыточная активность этого и некоторых других ростовых факторов может приводить к гиперпролиферативным процессам, таким как гломерулонефрит, склерозирование кожи, цирроз печени и др., а также к прогрессирующему опухолевому росту. ТФР-β — один из медиаторов, обуславливающих иммуносупрессию при неопластических заболеваниях.

 

 

Хемокины

 

Хемокины — низкомолекулярные цитокины (около 40 — MIP, МСР, RANTES, ИЛ-8 и др.), ответственные за хемотаксис клеток (привлекают в очаг воспаления лимфоциты и лейкоциты). Регулируют подвижность лейкоцитов.

Все права защищены. Копирование материалов возможно только с разрешения администрации сайта.