Гипопластические состояния кроветворения (агранулоцитоз и геморрагическая алейкия)

Термином «агранулоцитоз» именуется клинико-гематологический синдром, характеризующийся резким снижением или полным исчезновением гранулоцитов в крови. Выделение его в самостоятельную нозологическую единицу относится к сравнительно недавнему времени (1922) и мотивировано тем, что в основе заболевания лежит изолированное поражение гранулопоэза. Однако еще задолго до него были описаны геморрагическая алейкия (1915), характеризующаяся угнетением грануло- и тромбоцитопоэза, и апластическая анемия (1888) со свойственным для нее поражением всех трех ростков костномозгового кроветворения. В настоящее время удалось доказать (Г. А. Даштаянц, 1959, и др.), что указанные клинико-гематологические синдромы представляют собой, в сущности, лишь различные фазы развития одного и того же процесса.

Для аргументации этого положения можно привести следующие доводы:
I. Нередко в начале болезни можно обнаружить агранулоцитоз, а позднее, при развитии анемии или геморрагического диатеза, выявляется полное истощение костного мозга. Иногда к первичным симптомам апластической анемии с геморрагическими проявлениями в дальнейшем присоединяется лейконейтропения с некрозами и сепсисом.
II.    Патогенетическая общность различных вариантов гипопластических состояний подтверждается идентичностью их этиологических факторов. На основании литературных данных и собственных наблюдений мы пришли к заключению, что различные варианты гипопластических состояний кроветворения могут возникать в результате действия одного и того же фактора. С другой стороны, одна и та же болезненная форма может быть полиэтиологичной. Не случайно A. Л. Мясников (1936) подчеркивал, что авторы, стремящиеся противопоставить алейкию и агранулоцитоз, приводят в качестве этиологических факторов обоих заболеваний, в сущности, одни и те же моменты.
III.   Несмотря на существование различных клинико-гематологических вариантов гипопластического состояния, изменения крови при них в большей части случаев одинаковы (типа панцитопении).
IV.    И наконец, общими для всех форм являются однотипные нарушения костномозгового кроветворения, характеризующиеся ослаблением темпа размножения кровяных клеток и торможением процесса их созревания.
Таким образом, термин «гипопластические состояния кроветворения» можно считать вполне правомерным, поскольку он объединяет различные по этиологии клинико-морфологические синдромы, которые характеризуются глубоким угнетением костномозгового кроветворения. В этих случаях следует придерживаться принципа нозологической дифференциации, так как входящие в указанную группу отдельные заболевания (агранулоцитоз, геморрагическая алейкия, гипопластические анемии) отличаются характерной клинической симптоматологией и определенными изменениями со стороны кроветворения.

Этиология и патогенез. Этиология агранулоцитоза и алейкии многообразна и до сих пор окончательно не выяснена. По этиологическому признаку указанные заболевания условно подразделяют на две группы: генуинные и формы известной этиологии.

Последняя группа включает следующие формы:
1) инфекционные агранулоцитозы (при брюшном тифе, туберкулезе, пневмонии, сепсисе и др.);
2) медикаментозные (при лечении амидопирином, сульфаниламидами и др.);
3) лучевые (вызванные лучами Рентгена, радия, радиоизотопами) ;
4) агранулоцитозы и алейкии при системных поражениях кроветворения (лейкозы, метастазы рака в костный мозг и др.).

Наибольший удельный вес представляют медикаментозные агранулоцитозы. В настоящее время в мировой литературе зарегистрировано свыше 300 различных лекарственных средств, вызывающих развитие агранулоцитоза и алейкии. К ним относятся, кроме вышеуказанных, производные пиразолона, метилтиоурацил, различные цитостатики, барбитураты, ПАСК, стрептомицин и др.
В развитии агранулоцитоза и алейкии имеет значение не только характер патогенного раздражителя, сила и длительность его воздействия, но и состояние реактивности организма.
Только взаимодействием внешних и внутренних факторов могут быть объяснены те случаи, когда у больных, принимавших в течение длительного времени значительные дозы какого-либо медикаментозного средства, не были обнаружены патологические изменения со стороны крови. Не случайно вышеуказанные препараты вызывают агранулоцитоз крайне редко. В других случаях, наоборот, развитие цитопенического синдрома возникает уже от однократного приема лекарственного вещества или под влиянием какого-либо другого токсического начала.
Роль индивидуальной реактивности организма очевидна на примере развития «септической ангины». Оказалось, что среди нескольких членов семьи, одинаково питавшихся перезимовавшими злаками, заболели только некоторые. С другой стороны, лишь многократное употребление достаточно большого количества токсического продукта постепенно приводит к нарушению деятельности костного мозга. В связи с этим появились теории неспецифической аллергии (Е. А. Кост, 1952), анафилактической реакции по типу феномена Артюса (Д. Н. Яновский, 1962), учение о лекарственной идиосинкразии и т. п.
Развитие основных гематологических проявлений в ряде случаев (ионизирующая радиация, бензольная интоксикация, алиментарно-токсический фактор) связано с непосредственным воздействием патогенного агента на костномозговое кроветворение. Это, в свою очередь, приводит к ослаблению темпа размножения кровяных клеток и торможению процесса их созревания до полного исчезновения кроветворных элементов в костном мозге.
Подтверждением миелотоксического генеза агранулоцитоза и алейкий являются апластические формы их с картиной «опустошенного» костного мозга.
В другой части случаев развитие агранулоцитоза, в особенности лекарственного, связано с образованием антилейкоцитарных аутоантител, вызывающих агглютинацию лейкоцитов, с последующим их разрушением (так называемые иммунные формы). Доказательством этого является обнаружение лейкоагглютининов почти у всех больных с лекарственной лейкопенией, а также увеличение γ-глобулиновой фракции крови, принимающей участие в образовании антител. Согласно теории «иммуногенеза» агранулоцитозов, точкой приложения патогенного агента, как правило, является периферическая кровь, изменения же со стороны костного мозга — вторичные, возникающие в ответ на массовый лейколиз и свидетельствующие о его временной функциональной недостаточности.

Клиника. Клинические симптомы агранулоцитоза складываются в основном из некротических явлений и картины острого сепсиса. Начало болезни большей частью внезапное, среди полного здоровья, и лишь в затяжных случаях — постепенное, когда больные за несколько дней до повышения температуры отмечают нарастающую слабость, недомогание, иногда боли в суставах.
Язвенно-некротические процессы обычно развиваются в полости рта и зева (на деснах, мягком нёбе, слизистой оболочке языка и щек, миндалинах) и даже в гортани. Появляются боль в горле, слюнотечение, неприятный запах изо рта, мучительные тризмы, затруднения речи и глотания. Очень часто наблюдается herpes labialis или nasalis, принимающий некротический характер. В редких случаях возможны другие локализации некрозов (в легких с развитием гангрены, в кишечнике, половых органах, коже), а иногда одновременное их развитие в различных участках организма.
При объективном исследовании больных агранулоцитозом обращает внимание тяжелое состояние, бледность кожного покрова, не обусловленная анемией, резкая общая слабость и астения. Температура высокая, обычно ремиттирующего характера, реже температурная кривая может быть волнообразной или неправильной.
В разгаре заболевания развивается картина сепсиса, характеризующаяся резким подъемом температуры — до 39—40°, выраженной интоксикацией и анергией. Появляются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (картина острой сосудистой недостаточности или острого септического эндокардита), органов дыхания (пневмонии) и почек (небольшая протеин- урия,гематурия и цилиндрурия).

Не останавливаясь на деталях, отметим лишь некоторые особенности заболевания:
1.  Степень местных поражений при агранулоцитозе и алейкии не всегда соответствует тяжести заболевания. Наблюдаются случаи сплошного распада миндалин, язычка и других отделов носоглотки, протекающие при сравнительно удовлетворительном общем состоянии больного и заканчивающиеся нередко выздоровлением. Наряду с этим возможны летальные случаи с весьма небольшими местными поражениями.
2. Несмотря на обширность язвенно-некротического процесса, воспалительная реакция со стороны окружающих тканей и регионарных лимфатических узлов обычно отсутствует.
3. В ряде случаев при наличии жалоб на боль при глотании объективные признаки поражения миндалин отсутствуют, а на секции обнаруживается инфильтративно-некротический процесс, расположенный глубоко в толщине миндалин.
4. Некротические процессы при агранулоцитозе и алейкии под влиянием местного лечения имеют тенденцию к обратному развитию не только при благополучно протекающих случаях, но и оканчивающихся летально, что в значительной степени устраняет симптомы общей интоксикации. На секции при этом обнаруживают малозаметные рубцы.
5. Развитие язвенно-некротических процессов не обязательно, несмотря на резкое угнетение гранулопоэза. В частности, при так называемой септической форме агранулоцитоза, когда отсутствует «гранулоцитарный защитный барьер», некротические процессы не развиваются.

Отличительной особенностью геморрагической алейкии, как показывает само название, является геморрагический синдром в сочетании с признаками септического состояния и язвеннонекротическими изменениями в органах.
Геморрагические проявления у большинства больных характеризуются следующими признаками:
сочетанием кожных кровоизлияний с кровотечениями из слизистых оболочек;
множественными и повторными кровотечениями из слизистых (чаще из носа, десен и маточные), которые зависят не только от нарушения тромбоцитопоэза и повышенной проницаемости сосудистой стенки, но и от разрушения ее в некротических очагах;
обширным характером кровоизлияний в кожу и подкожную клетчатку.
Малокровие при геморрагической алейкии не является ведущим симптомом в клинической картине и достигает выраженной степени лишь в редких случаях, когда болезнь осложняется профузным кровотечением из слизистых оболочек. Для этой клинической формы характерна выраженная интоксикация, которая проявляется следующим образом:
1. Тяжелое общее состояние—резкая слабость, недомогание и адинамия.
2. Высокая температура, достигающая обычно фебрильных цифр, часто с резкими суточными колебаниями по типу септической лихорадки.
3. Выраженные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (учащение пульса, увеличение размеров сердца, глухость тонов и появление систолического шума над отверстиями сердца, преимущественно у верхушки). У ряда больных отмечается резкое снижение артериального давления, вплоть до развития коллапса.
4. Нарушение деятельности желудочно-кишечного тракта (анорексия, сухой, покрытый буроватым налетом язык, боли в животе, понос, реже — отрыжка и запор).

Рис. 14. Пунктат костного мозга при агранулоцитозе (иммерсия).
а — на фоне зрелого костного мозга — преобладание палочкоядерных нейтрофилов; б — нарушение созревания грачулоцитарных элементов на стадии миелоцитов.

Изменения крови при агранулоцитозе характеризуются лейкопенией (до 1000 лейкоцитов в 1 мм^3 и даже ниже), нейтропенией, вплоть до полного исчезновения гранулоцитов, относительным лимфоцитозом и наличием в лейкограмме плазматических клеток. Количество эритроцитов и тромбоцитов не отклоняется от нормы. При геморрагической алейкии к указанным изменениям присоединяются анемия и тромбоцитопения с положительным выпадением ряда геморрагических тестов (удлинение времени кровотечения, положительный симптом жгута, ослабление или отсутствие ретракции кровяного сгустка).
При исследовании костного мозга выявляется уменьшение общего количества миелокариоцитов с нарушением созревания гранулоцитов на различных стадиях их развития и увеличение количества плазматических клеток (рис. 14 а, б).
Конечные стадии болезни характеризуются исчезновением миелоидных элементов с полным замещением костного мозга жировой тканью. Поэтому по состоянию костномозгового кроветворения выделяют пластическую стадию болезни и апластическую — панмиелофтиз как конечный исход заболевания.

Патогенез ведущих симптомов. Развитие язвенно-некротических процессов и сепсиса при агранулоцитозе связывают с отсутствием «гранулоцитарного защитного барьера» (sepsis ex neutropenia). Доказательством этого является, во-первых, существование скрытого периода, предшествующего клиническим проявлениям болезни и характеризующегося постепенным падением гематологических показателей, в частности количества лейкогранулоцитов; во-вторых, резкое снижение функциональных свойств лейкоцитов (Т. С. Истаманова и В. А. Алмазов, 1961), в частности фагоцитарной активности лейкоцитов. В равной мере клинические признаки малокровия и геморрагические проявления при этом заболевании связаны с катастрофическим падением показателей красной крови и содержания тромбоцитов.
Вместе с тем так называемые «критические» цифры лейкоцитов (1000) и тромбоцитов (35 000) не имеют полного клинического подтверждения, так как зачастую отсутствует строгий параллелизм во взаимосвязи клинических проявлений со степенью угнетения различных показателей крови. Как указывает И. А. Кассирский (1962), для осуществления иммунных функций важны не только циркулирующие в периферической крови лейкоциты, но и их резервы в тканях, где количество лейкоцитов в 40—50 раз больше, чем в кровяном русле. Надо также иметь в виду, что защитная функция организма не исчерпывается одними явлениями фагоцитоза. Борьба с инфекцией по законам иммунологии ведется всеми органами, тканями и нервногуморальными факторами, а не одной только кроветворной системой.
В развитии язвенно-некротических процессов имеет значение не только степень лейкопении и нейтропении (хотя это и главная причина), но также состояние гуморальных механизмов иммунитета, защитная функция ретикулоэндотелиальной системы и иммунологические факторы некрозов.
С этих позиций не противоречат «парадоксальные» случаи, когда при полном отсутствии лейкоцитов не наблюдается развития септической инфекции, и, наоборот, в случаях.с относительно большим количеством нейтрофилов развиваются значительные некрозы. Следовательно, состояние периферической крови не всегда предвещает наступление некротических изменений.
Аналогичный вывод напрашивается и в отношении генеза геморрагических проявлений. Придерживаясь широко распространенного взгляда о значении тромбоцитопении в развитии геморрагий при гипопластических состояниях, в частности при геморрагической алейкии, нельзя вместе с тем не считаться с ролью сосудистых нарушений, а также коагуляционных свойств крови.
В течении болезни, независимо от клинико-гематологической формы, можно выделить 3 периода: скрытый, период клинически выраженных проявлений и конечный.
Скрытый период характеризуется лишь изменением крови при хорошем самочувствии больного и отсутствии каких-либо клинических проявлений. Вследствие незначительных нарушений гемопоэза диагностика агранулоцитоза в этом периоде чрезвычайно затруднена. Однако правильно поставленный диагноз обеспечивает наибольшую эффективность лечения именно в скрытый период заболевания. Исходя из этого, необходимо тщательно и систематически следить за изменениями состава крови у больных при проведении рентгено- и радиотерапии, у работающих на производстве органических соединений, а также в процессе лечения медикаментозными препаратами, обладающими цитопеническим действием.
В период выраженных проявлений заболевания доминируют основные признаки болезни в зависимости от клинико-гематологического варианта: язвенно-некротические процессы, септицемия, геморрагический диатез, анемизация.
Конечный период болезни, длительность которого, по нашим наблюдениям, не превышает 1—3 нед, отличается прогрессированием симптомов заболевания, общей интоксикацией и развитием различных осложнений: упадка сердечной деятельности в связи с резкой анемией и септицемией, пневмонии, кандидамикоза, острого отека гортани, кровоизлияния в мозг, коллапса.
Однако последовательность этапов развития агранулоцитоза и алейкии не всегда строго закономерна. Она нарушается при остро возникающих формах заболевания, когда трудно уловить его начало, при благоприятном течении процесса и переломе в сторону выздоровления, при возникновении ряда осложнений во 2-м периоде или даже в самом начале болезни (пневмония, профузные кровотечения, кровоизлияния в мозг), часто приводящих к летальному исходу.
По течению болезни различают: 1) острейшие, или молниеносные, 2) острые, 3) подострые и 4) рецидивирующие формы агранулоцитоза.
Последняя форма, мало знакомая широкому кругу врачей, чаще всего возникает на почве медикаментозной интоксикации, свидетельствуя о наличии особой сенсибилизации организма к лекарственным веществам.
Диагноз агранулоцитоза и алейкии в большинстве случаев не встречает особых затруднений, так как четко очерченная клиническая картина, тщательное гематологическое исследование и особенно данные костномозгового кроветворения в совокупности создают условия для их распознавания.

Причины диагностических затруднений можно свести к
2 категориям: в части случаев они являются следствием крайней вариабельности клинических проявлений и недостаточной клинической оценки отдельных симптомов заболевания. Некротические процессы в зеве затрудняют клиническую дифференциацию агранулоцитоза с дифтерией или фолликулярной ангиной. Случаи агранулоцитоза с некротическими процессами в кишечнике ошибочно диагностируются как брюшной тиф, дизентерия; легочные формы — как туберкулез легких или как мелкоочаговые сливные пневмонии и т. д. Эта категория диагностических ошибок легко преодолима при своевременном исследовании крови. Затруднения 2-й категории возникают в тех случаях, когда уже выявлен гематологический синдром агранулоцитоза или алейкии и необходимо дифференцировать указанные заболевания с острым лейкопеническим лейкозом. Причиной этого является отсутствие при острых лейкозах клинических симптомов миелобластной метаплазии в органах и появлении в периферической крови микромиелобластов, ошибочно принимаемых лаборантами за «лимфоциты». Затруднения при дифференциации лейкопенической фазы микрогенеративного варианта острого лейкоза и агранулоцитоза при анализе периферической крови возникают нередко даже у опытных гематологов. Решающим диагностическим критерием являются данные прижизненного исследования костномозгового пунктата. Распознаванию помогает выраженная при лейкозах гиперплазия костного мозга за счет незрелых клеток, а также явления аплазии бластных элементов, в то время как при агранулоцитозе и алейкии эти клетки являются обычными по своему характеру на фоне опустошенного костного мозга.

Лечение. Современные методы лечения агранулоцитоза и алейкии сводятся к следующим видам: каузальному; патогенетическому, представленному различными стимуляторами кроветворения, и симптоматическому, направленному в основном на устранение сопутствующей инфекции и купирование геморрагических проявлений.
Современное устранение этиологического момента (цитостатического препарата, ионизирующего излучения, медикамента — гаптена, спровоцировавшего иммунный конфликт) и последующая комплексная терапия обеспечивают выздоровление у большинства больных агранулоцитозом, чего нельзя сказать
о геморрагической алейкии, где прогноз, как правило, неблагоприятный.
Вместе с тем каузальное лечение неосуществимо при генуинных формах агранулоцитоза, где характер токсикоза неизвестен, а также при симптоматических формах, вызванных воздействием лучевых и некоторых химических агентов, обладающих последействием. В связи с этим широко применяется патогенетическая терапия в виде различных стимуляторов лейкопоэза (нуклеиновокислый натрий, пентоксил, лейкоген и др.). Из них первые 2 препарата представляют наибольшую терапевтическую ценность.
Нуклеиновокислый натрий рекомендуется вводить внутримышечно в виде 2% раствора по 5 мл в течение 10—15 дней или внутрь по 0,1—0,2 г 3—4 раза в день.
Пентоксил — синтетический препарат — производное пиримидиновых оснований. Назначается в виде порошка для приема внутрь (во время еды) в дозе 0,2—0,3 г на прием 3—4 раза в день. На курс лечения в среднем требуется 6—10 г препарата. Побочным действием, а также кумулятивными свойствами не обладает даже при очень длительном применении. Преимущества пентоксила заключаются в малой токсичности, а главное — в стимулирующем влиянии его при внутреннем применении.
По нашим наблюдениям, целесообразно комбинированное применение указанных средств, так как механизм их действия на костномозговое кроветворение различен. Если пентоксил ускоряет процессы созревания и выхода клеточных элементов из костного мозга на периферию, то нуклеиновокислый натрий вызывает рано возникающее усиление процессов пролиферации, не оказывая влияния на процессы созревания.
В последнее время широкое применение получил лейкоген, назначаемый внутрь по 0,02 г 3 раза в день.
В комплексной терапии агранулоцитозов и алейкии показаны повторные переливания крови, эритроцитной массы (100— 150 мл) и особенно лейкопитной взвеси (не менее 10 млрд. введенных лейкоцитов).
Подбор донора и реципиента надо проводить с учетом не только группы крови и резус-фактора, но и лейкоцитарных антигенов. При геморрагической алейкии необходимо вводить и тромбоцит- ную массу (содержащую не менее 100—150 млрд. тромбоцитов).
В последние годы широко применяют кортикостероидные гормоны, действие которых основано как на способности стимулировать гранулоцитоз, так и тормозить выработку аутоантител. В остром периоде, на высоте агранулоцитоза, показаны большие дозы гормонов (преднизолон в суточной дозе из расчета 1 мг/кг массы больного). С нормализацией количества лейкоцитов, наступающей обычно через 1—2 нед от начала лечения, дозировку гормональных препаратов сокращают примерно наполовину с постепенным снижением до поддерживающих доз (преднизолон по 15 мг).
Наилучший эффект (с полным клиническим выздоровлением) наблюдается при иммунных формах агранулоцитоза, особенно медикаментозной этиологии. По нашим наблюдениям, кортикостероидная терапия уже на 7—8-й день вызывает 'благоприятные изменения в общем состоянии больных; в течение 5—7 нед нормализуется картина крови и наступает полное выздоровление. Больным миелотоксическим агранулоцитозом кортикостероидные гормоны не показаны. При геморрагической алейкии эффект от них непостоянен, так как в этом случае прогноз неблагоприятный. Все же снятие гормональными препаратами вторичных аллергических факторов, безусловно, способствует улучшению костномозгового кроветворения и профилактике иммуногенных некрозов, чем поддерживается относительная стабилизация процесса кроветворения в течение 2-—3 и более лет.

Наряду с патогенетической терапией, представленной различными стимуляторами кроветворения, немаловажное лечебное значение приобретают средства симптоматической терапии, направленные на купирование геморрагических явлений (применение витамина Р по 0,04 г 3 раза в день в сочетании с большими дозами аскорбиновой кислоты, препаратов кальция, внутривенные вливания плазмы в количестве 80—120 мл или тромбоцитной массы) и ликвидацию вторичной инфекции. Последняя осуществляется как путем парентерального введения антибиотиков широкого спектра действия (с учетом характера микробной флоры и в сочетании с нистатином), так и местной санацией полости рта и носоглотки, где чаще локализуются язвенно-некротические процессы.
Таким образом, лечение агранулоцитоза и алейкии должно быть комплексным и строго индивидуальным в зависимости от характера гематологического синдрома, степени угнетения кроветворной системы, особенностей общих и местных поражений, индивидуальной переносимости больными лекарств и их эффективности и т. п.
Профилактика аналогична той, которая проводится при гипопластических анемиях (см. выше).