Медикаментозное поражение печени

Медикаментозное поражение печениЭтиология и патогенез. Медикаментозные поражения печени составляют 9,5 % всех побочных лекарственных реакций, однако тяжесть нарушений может быть настолько резко выражена, что приводит в отдельных случаях к развитию острой печеночной недостаточности. Так, передозировка парацетамола — наиболее частая причина острой печеночной недостаточности в Великобритании (часто встречается и в других странах). Более 1000 различных лекарственных препаратов могут вызывать повреждения печени. Поражению печени могут способствовать назначение лекарств в предельно высоких терапевтических дозах, одновременный прием нескольких препаратов, повторные курсы лечения, длительность терапии. Более высокий риск нарушения функции печени отмечается у лиц пожилого возраста и в раннем детском возрасте в связи с пониженной способностью инактивации медикаментов. Имеют значение алкоголизм, ожирение и недостаточность питания.

Биотрансформация лекарственных препаратов происходит в основном в эндоплазматической сети гепатоцита путем окисления, восстановления, гидролиза, ацетилирования и конъюгации с глюкуроновой, серной кислотами или глютатионом. При этом важная роль в окислительных реакциях принадлежит цитохрому Р 450. Тип медикаментозного поражения печени в значительной степени определяется тем, какие биохимические процессы в этом органе нарушены. На метаболизм лекарств влияют состояние васкуляризации печени, а также ферментативная индукция, вызванная применением других лекарственных веществ (например, фенобарбитала).
Токсический эффект не всегда бывает связан непосредственно с принятым лекарственным препаратом, так как в процессе его биотрансформации могут образовываться более реактивные и токсичные метаболиты, которые способны вызвать поражение гепатоцитов (изониазид, парацетамол, ацетаминофен, фенацетин и др.). Так, токсические метаболиты могут повреждать плазматическую мембрану, митохондрии, нарушать внутриклеточный ионный гомеостаз или понижать активность ферментов.
В основе иммунного поражения печени лежит образование аутоантител против цитохрома Р 450 и УДФ-глюкуронилтрансферазы. Такие препараты, как галотан, тиениловая кислота, дигидралазин, некоторые противосудорожные препараты могут ковалентно связываться с этими ферментами, что способствует активированию иммунной системы, образованию аутоантител и инфильтрации печени иммунными клетками. Особенностью реакций этого типа являются следующие признаки: 1) между реакцией на лекарство и первым приемом препарата всегда имеется временной интервал, т.е. реакция возникает на повторное применение препарата; 2) реакция может быть вызвана даже минимальными дозами препарата; 3) реакция повторяется при последующих приемах препарата, при этом латентный период сокращается; 4) в сыворотке крови больных часто присутствуют антитела.
Фактором, вызывающим аллергическую реакцию, может быть не сам лекарственный препарат, а его токсические метаболиты, которые выступают в роли гаптенов и, соединяясь с макромолекулами клеток печени, способствуют развитию иммунного поражения гепатоцитов.

 

Клиническая картина определяется особенностями механизма метаболических и иммунных реакций. Выделяют следующие формы острых и хронических лекарственных поражений печени (АЛ.Гре- бенев и соавт., 1995, Ю.Б.Белоусов и соавт., 1997):

Поражение печени
Острые лекарственные поражения печени Острый лекарственный гепатит: а) с преобладанием цитолиза

Лекарственные препараты Туберкулостатические

 

препараты, галотан, аллопуринол, ампициллин, карбенициллин, рифампицин, оксациллин, парацетамол, салицилаты, индометацин, изониазид, ипрониазид, фуросемид, меркаптопурин, метотрексат, циметидин и др.

б) с преобладанием холестаза

Аминазин, азатиоприн, тетрациклин, эритромицин, нитрофураны, бутамид, диазепам, метилтестостерон

Простой (каналнкулярный)

и др.
Гестагены, метилтестосте

холестаз
Фосфолипидоз
Хронические лекарственные поражения печени
Жировая дистрофия печени вальпроаты,

рон, неробол Хлорохин, клофибрат, анорексигенные, психотропные средства
Тетрациклин, амиодарон, метотрексат

 

 

Фиброз печени

Метотрексат, витамин А,

Хронический лекарственный гепатит:

винилхлорид

а) с умеренной активностью

Изониазид, оксифенизатин, ацетилсалициловая кислота, метилдофа (допегит, альдомет), туберкулостатики, антидепрессанты, гестагены, нитрофураны

б) с выраженной активностью

Галотан, парацетамол, эритромицин, тетрациклин, азатиоприн и др.

 

Классификация лекарственных поражений печени

Хронический холестаз

Гестагены, эритромицин,
хлорпромазин, нитрофураны, азатиоприн

 

 

 

 

Сосудистые поражения печени

 

Веноокклюзионная болезнь

Галотан, уретан, тиогуанин

(синдром Бадда—Киари)

 

Тромбоз печеночных вен

Оральные контрацептивы

Пелиоз печени

Эстрогены и анаболические

 

стероидные гормоны

Опухоли печени:

Эстрогены, винилхлорид

фокальная нодулярная гиперплазия аденома
гепатоцеллюлярная карцинома ангиосаркома

 

 

Среди лекарственных препаратов, способствующих развитию острого гепатита токсического генеза, первое место по частоте занимают туберкулостатические препараты, особенно препараты II ряда (этионамид, тибон, пиразинамид и др.) или комбинированное применение препаратов I и II ряда (ПАСК, тубазид, фтивазид). Под влиянием туберкулостатических препаратов активируются лизосомальные ферментные системы и развивается некротическое поражение печени. Присоединение вторичного аллергического компонента усиливает выраженность патологического процесса. Второе место по частоте среди этиологических факторов лекарственного гепатита занимают психофармакологические препараты, в первую очередь производное фенотиазина — аминазин. Аминазиновый гепатит имеет токсико-аллергическую природу и по своему характеру относится к холестатическим в связи с нарушением образования и экскреции желчи, а также развитием дискинезии желчных путей с явлениями застоя и нарушением оттока желчи. Кроме того, лекарственный гепатит могут вызывать антибиотики (эритромицин, рифадин, тетрациклин, террамицин, биомицин, реже — левомицетин, новобиоцин, пенициллин и его полусинтетические производные), сульфаниламидные препараты, средства, применяемые для наркоза (фторотан, галотан), парацетамол, женские половые гормоны, антабус, циметидин и др.
На основании клинико-морфологических особенностей острые гепатиты подразделяют на цитолитические (с некрозами или стеатозами печени), холестатические и смешанные (холестатически-цитолитические). При цитолитическом гепатите наблюдаются очаги некроза гепатоцитов (зональные или диффузные), токсический микровезикулярный стеатоз и диффузная инфильтрация макрофагами, лимфоцитами, нейтрофипьными гранулоцитами, эозинофильными гранулоцитами.
При холестатических поражениях выявляют скопление желчного пигмента в желчных капиллярах и макрофагах, баллонную дистрофию гепатоцитов, инфильтрацию портальных трактов нейтрофильными гранулоцитами и эозинофильными гранулоцитами. Одним из патогенетических факторов, способствующих развитию внутриклеточного холестаза (например, при аминазиновом гепатите), может быть нарушение секреции желчи в результате блокады ферментного механизма выделения билирубина. Холестаз, протекающий без сопутствующей воспалительной реакции, характеризуется каналикулярным стазом желчи. Он может быть связан с приемом анаболических, андрогенных (метилтестостерон) и эстрогенных стероидных гормонов (пероральные контрацептивы). После отмены препарата обычно через 2—3 нед изменения в печени подвергаются обратному развитию и холестаз исчезает.

 

 

Клиника. Острый лекарственный гепатит протекает чаще в безжелтушной форме. У части больных после продромального периода возникает желтуха, однако продромальный и желтушный периоды обычно менее продолжительны, чем при остром вирусном гепатите. Отмечаются лихорадка, диспепсические расстройства: тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе. Печень умеренно увеличена, болезненна при пальпации. Степень повышения активности трансаминаз сыворотки крови и сдвиг показателей осадочных проб варьируют в зависимости от степени поражения печени, однако обычно они менее выражены, чем при остром вирусном гепатите. При ходестатическом варианте отмечается повышение в сыворотке крови количества связанного билирубина, липидов и активности щелочной фосфатазы.
Острый лекарственный гепатит с субмассивными некрозами печени может трансформироваться в хронический гепатит. Острый лекарственный гепатит с массивными некрозами приводит к развитию печеночной недостаточности и в 90 % случаев завершается летальным исходом.
Хронический лекарственный гепатит может протекать с умеренной и выраженной активностью. Хронический гепатите умеренной активностью обычно имеет доброкачественное течение, и после отмены препаратов патологические изменения в ткани печени могут подвергаться обратному развитию. Хронический лекарственный гепатит с выраженной активностью чаще встречается при длительном и особенно комбинированном применении лекарственных препаратов, характеризуется прогрессирующим течением и может привести к формированию цирроза печени. Клинически хронический гепатит с выраженной активностью характеризуется наличием астенического и диспепсического синдрома, гепато- и спленомегалии, суставной симптоматики, повышенной активности сывороточных аминотрансфераз. При этом выявляют гипоальбуминемию, гипергаммаглобулинемию.

 

Жировая дистрофия печени может быть связана с применением цитостатических препаратов, ацетилсалициловой кислоты. Массивный стеатоз может возникать у беременных после внутривенного введения высоких доз тетрациклинов.
Фосфолипидозы — это метаболическое нарушение, которое заключается в накоплении фосфолипидов в лизосомах клеток печени и других органов и проявляется в виде гепатомегалии, субфебриль- ной температуры, похудания, одышки, отеков, гиперлипопроте- инемии, высокой активности цитолитических ферментов. Причиной появления подобных изменений могут стать клофибрат, хлорохин, анорексигенные и психотропные препараты. При прогрессировании процесса фосфолипидоз может трансформироваться в цирроз печени.
Фиброз печени чаще развивается после приема повышенных доз витамина А, метотрексата, препаратов мышьяка. Вследствие фиброзных изменений, наблюдающихся как в портальных, так и в центральных зонах печеночной дольки, может возникнуть портальная гипертензия.

 

На фоне приема лекарственных препаратов может развиться сосудистое поражение печени. Синдром Бадда—Киари (веноокклюзионная болезнь) возникает после применения таких медикаментов, как галотан, уретан, тиогуанин, гестагены. Отмечаются выраженные изменения внутрипеченочного кровообращения в результате поражения эндотелия сосудов, эндофлебита мелких вен и венул печени и их обструкции. Заболевание сопровождается увеличением печени, желтухой, портальной гипертензией, связанной с надпеченочным сосудистым блоком. Эстрогены и анаболические стероидные гормоны могут вызвать развитие пелиоза печени (появление в печени аневризмоподобных расширений синусоидов в виде наполненных кровью кист).

Длительный прием анаболических эстрогенных стероидных гормонов, винилхлорида может приводить к возникновению опухолевых поражений печени (фокальная нодулярная гиперплазия, аденома печени, гепатоцеллюлярная карцинома, ангиосаркома). Аденома печени может быть одиночной или множественной, достигая иногда значительных размеров. При аденоме функции печени не нарушены, заболевание часто протекает латентно. Диагноз устанавливается с помощью селективной артериографии, эхотомографии, компьютерной томографии. Пункционная биопсия противопоказана. После прекращения лечения возможно обратное развитие аденомы, однако она может трансформироваться в сосудистую опухоль. Лечение — хирургическое.
Развитие гепатоцеллюлярной карциномы возможно на фоне приема анаболических андрогенов и оральных контрацептивных препаратов, содержащих 17-α-алкилированные соединения. Опасность возрастает при комбинации с облучением. Механизм канцерогенеза объясняют непосредственным действием препаратов на клетку или непрямым влиянием, связанным с подавлением иммунных реакций.

 

Диагноз лекарственных поражений печени ставится с учетом данных анамнеза (появление заболевания после приема гепатотропных медикаментов; наличие характерных поражений других органов и систем, например, поражение почек и периферических нервов после отравления препаратами мышьяка; лекарственная непереносимость в прошлом; сочетание признаков поражения печени с лихорадкой, высыпаниями на коже, эозинофилией; исключение других этиологических факторов патологии печени). В отдельных случаях диагноз может быть подтвержден с помощью пробного провокационного теста. Проведение этого теста возможно при соблюдении следующих условий: 1) поражении печени легкой степени тяжести, без признаков некроза; 2) полной обратимости изменений в печени после отмены препарата; 3) необходимости данного медикамента для лечения и невозможности его замены другим препаратом. При проведении теста используют 1/4 введенной ранее дозы в той же лекарственной форме.
При наличии иммунного поражения печени определяют сенсибилизацию иммунокомпетентных клеток к лекарственному средству, которое подозревают в качестве этиологического фактора. При передозировке лекарственных препаратов и отравлениях определяют эти химические соединения или их реактивные метаболиты в биологических жидкостях.
Выявление активности ферментов цитолиза, холестаза, а также показателей функционального состояния печени и мезенхимальновоспалительного синдрома является неспецифичным, однако используется в диагностике для суждения о характере и степени тяжести поражения печени. Гистологическое исследование биоптатов печени дополняет диагноз. В целях дифференциального диагноза с вирусным гепатитом проводится исследование серологических маркеров вирусных гепатитов А, В, С, D и др. В дифференциальной диагностике лекарственного холестаза и подпеченочной желтухи важное значение имеют инструментальные методы исследования (рентгенологический, ультрасонография, лапароскопия, ретроградная панкреатохолангиография и др.).

 

 

Лечение больных с лекарственными поражениями печени начинают с немедленной отмены медикамента. При отравлениях, связанных с передозировкой препарата, необходимо добиться максимального обезвреживания и удаления его из организма (промывание желудка через зонд, высокие очистительные клизмы, при необходимости гемодиализ, обменные переливания крови, детоксикационная гемо- и лимфосорбция). При отравлениях соединениями золота, мышьяка, ртути используют специфические антидоты (5 % раствор унитиола из расчета 50 мг на 10 кг массы тела). Применение патогенетической и симптоматической терапии определяется особенностями клинической картины (наличие гипоксии, дисбаланса электролитов, расстройств гемодинамики, метаболического ацидоза, гемолиза и др.).

 

При лекарственном поражении печени используют комплексную терапию, включающую следующие группы препаратов:
1)   дезинтоксикационные средства;
2)   гепатопротекторы, стабилизаторы клеточных мембран и стимуляторы регенераторных процессов;
3)   препараты, улучшающие микроциркуляцию и повышающие резистентность гепатоцитов к гипоксии;
4)   препараты, повышающие конъюгацию билирубина;
5)   регуляторы обменных процессов и энергетики клеточного метаболизма;
6)   препараты, улучшающие процессы пищеварения (ферментацию, моторику, желчевыделение);
7)   препараты, использующиеся для предупреждения или лечения острой печеночной энцефалопатии.

Дезинтоксикационная терапия направлена на уменьшение концентрации, инактивацию, связывание и ускорение выведения токсических веществ из организма. Наиболее часто для этого используют внутривенное капельное введение 5 % раствора глюкозы, 0,9 % раствора хлорида натрия, растворов полидеза, декстранов и др. Введение глюкозы, являющейся легкоусваивающимся энергетическим материалом, способствует усилению процессов ппокуронизации в гепатоцитах, экскреции органических кислот и связанного с ними аммиака из организма. Растворы глюкозы комбинируют с введением витаминов (2 мл 5 % раствора пиридоксина гидрохлорида, 10—15 мл 5% раствора аскорбиновой кислоты), а также препаратов калия и инсулина. При отсутствии печеночной энцефалопатии назначают 200 мл 5 %, 10 % раствора альбумина. Альбумин образует комплексные неактивные соединения с токсическими веществами, а также способствует поддержанию онкотического давления крови. В качестве дезинтоксикационного средства используют также 10 % раствор реополитлюкина, который вводится внутривенно капельно в объеме 400 мл.

Физиологическим и безопасным методом дезинтоксикационной терапии является энтеросорбция. Из сорбентов наиболее часто используют препараты углеродного (карбосфер), кремнийорганического ряда (эитеросгель, силикагель, полисорб), препараты, содержащие лигнин (полифепан), пектины. Применение сорбентов способствует удалению из пищеварительного тракта продуктов белкового распада — аммиака, фенолов и других токсических веществ. При холестатической форме поражения печени энтеросорбенты усиливают выведение желчных кислот из организма, уменьшают их всасывание в кишках. С этой целью используют холестирамин, билигнин. Эти препараты назначают коротким курсом, учитывая возможное ухудшение всасывания, в том числе жирорастворимых витаминов.
При холестатических состояниях препаратом выбора во многих случаях является урсодезоксихолевая кислота (урсофальк), которая назначается в суточной дозе 10—15 мг/кг. Эта желчная кислота нетоксична вследствие гидрофильности молекулы. Механизм ее действия связан с вытеснением токсичных желчных кислот из энтерогепатической циркуляции, предупреждением их повреждающего действия на мембраны гепатоцитов, сохранением функции митохондрий, необходимой для нормального энергообеспечения гепатоцитов. Кроме того, доказано, что урсодезоксихолевая кислота оказывает цитопротекторное действие и предотвращает развитие аутоиммунных реакций.
В случаях холестаза, сопровождающегося пониженной конъюгацией билирубина, используют фенобарбитал и рифампицин, действие которых связано с индукцией микросомальных ферментов печени.
При холестазе, вызванном эстрогенами, а также для предупреждения гепатотоксичного действия парацетамола, стероидных гормонов и других препаратов применяют гептрал (адеметионин). Являясь донатором метиловой группы и предшественником тиоловых соединений, адеметионин участвует в синтезе фосфолипидов, нормализуя вязкость клеточной мембраны, уменьшает проявления холестаза, а также способствует регенерации гепатоцитов. Гептрал назначают в качестве интенсивной терапии по 1—2 флакона в день внутримышечно или внутривенно в течение 2 нед, поддерживающая терапия — 2—4 таблетки в день.
При лекарственных поражениях печени с наличием цитолитического синдрома показано применение гепатопротекторных препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды (эссенциале, липостабил, липофен). Основным действующим началом препарата эссенциале являются эссенциальные фосфолипиды, в частности фосфат ид илхолин, который способствует укреплению и регенерации клеточных мембран гепатоцитов, предохраняет клетки печени от повреждения при воздействии алкоголя, токсинов, лекарственных средств и вирусной инфекции.
Эссенциале вводят по 5 мл внутривенно в течение 10 дней, с последующим переходом на прием внутрь 2 капсул 3 раза в сутки в течение 3 мес. Липофен (Украина) — это комбинированный препарат антиоксиданта флакумина и фосфатидилхолина, обладает гепатопротекторными свойствами, мембранозащитной активностью и способствует нормализации детоксицирующей функции печени. В последнее время в Украине разработаны и другие эффективные препараты, обладающие гепатопротекторными свойствами. К ним относят антраль (координационное соединение металлов с аминокарбоновой кислотой), который оказывает противовоспалительное, болеутоляющее, жаропонижающее, а также антиоксидантное и иммунокорригирующее действие; лиолив — комбинированный препарат антраля с липином; глутаргин — препарат антитоксического действия на основе соли аргинина и глутаминовой кислоты.
При угрозе или возникновении острой печеночной энцефалопатии назначают орницетил (Франция), гепа-Мерц (Германия), которые способствуют связыванию и выведению из организма низкомолекулярных азотистых шлаков, улучшают обмен белков, стимулируют репаративные процессы. Показано также использование препаратов лактулозы (нормазе, дуфалак), подавляющих рост аммонийобразующей микрофлоры за счет подкисления кишечной среды.
При развитии жировой инфильтрации печени наряду с препаратами, содержащими эссенциальные фосфолипиды, используют также такие липотропные препараты, как липамид, пангамат кальция.
Улучшению процессов пищеварения способствует назначение цитрата бетаина Бофур (Франция), который оказывает липотропное действие за счет содержания метильных групп, стимулирует моторику желудка. Диспепсические проявления устраняют ферментные препараты (панкреатин, панзинорм-форте, мезим-форте, панкреаль Киршнера, панцитрат, креон и др), а также препараты, регулирующие моторику пищеварительного тракта (мотилиум, церукал, координакс — цизаприд). Эти лекарственные средства способствуют устранению тошноты, связанной с наличием дискинезий желчевыводящих путей и двенадцатиперстной кишки.
При лекарственных поражениях печени показано также применение препаратов, содержащих селен, витамины А, С и Е, обладающих антиоксидантными свойствами.

Все права защищены. Копирование материалов возможно только с разрешения администрации сайта.