Поделиться

Зивокс (линезолид)

Линезолид (зивокс)Линезолид (зивокс) - первый препарат нового класса антибактериальных средств оксазолидинонов
О.В. Ефременкова, Ю.Б. Белоусов

Кафедра клинической фармакологии,
Российский государственный медицинский университет, Москва

 

Линезолид - первый представитель нового класса синтетических антибактериальных средств оксазолидинонов. Спектр антимикробной активности включает грамположительные микроорганизмы, в том числе мультирезистентные штаммы. Уникальный механизм действия обуславливает отсутствие перекрестной резистентности с другими антибиотиками. Препарат представлен в оральной и перентеральной лекарственных формах, обладает оптимальным фармакокинетическим профилем. Отличается хорошей переносимостью и безопасностью, сравнимой с традиционными антибиотиками. Линезолид зарегистрирован в РФ в 2001 г. В настоящее время показания к назначению линезолида включают нозокомиальные и внебольничные пневмонии, осложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные грамположительными бактериями, а также ванкомицин-резистентные инфекции.

Последние несколько десятилетий поиск новых антибактериальных средств сосредоточен в основном на препаратах, активных против грамположительных микроорганизмов (табл.1) [1].

Таблица 1.
Новые антибиотики для лечения грамположительных инфекций
Препарат
Класс
Антибактериальный спектр
Дагггомицин Г атифлоксацин Левофлоксацин
Липопептиды
Фторхинолоны
Фторхинолоны
Грам+, включая MRS A, MRSE и PRP
Грам+ и грам-, включая PRP и VRE
Грам+ и грам-, включая РЕП’, VISA и VRE, но исключая
MRSA и MRSE

Линезолид
Моксифлоксацин
Оксазолидиноны Грам+, включая MRSA, MRSE, PRP, VISA и VRE
Фторхинолоны Грам+ и грам-, включая PRP и VRE
Стрептограмины Грам+, включая MRSA, MRSE, PRP и VISA, но исключая
Квинпристин/
дальфопристин
Гелитромицин
Кетолиды
VRE
Грам+, включая MRSA, MRSE, PRP, VISA и VRE
2
MRSA - метициллин-резистентный Staphylococcus aureus
MRSE - метициллин-резистентный Staphylococcus epidermidis и друние коагулазо-негативные стафилококки
PRP - пенициллин-резистентный Streptococcus pneumoniae
VISA - S. aureus с промежуточной чувствительностью к ванкомицину
VRE - ванкомицин-резистентные энтерококки

Это связано, во-первых, с высокой частотой встречаемости грамположительных инфекций и увеличением удельного веса грамположительных патогенов в этиологии госпитальных инфекций и, во-вторых, с постоянным ростом резистентности среди, как госпитальных, так и амбулаторных штаммов, к наиболее проблемным из которых относятся: (1) метициллин-резистентные стафилококки, выделяемые не только при госпитальных, но и при амбулаторных инфекциях; (2) штаммы стафилококков со сниженной чувствительностью к гликопептидам; (3) пенициллин-резистентные пневмококки и (4) энтерококки (как Enterococcus faecalis, так и Enterococcus faecium), резистентные к ванкомицину и другим гликопептидам, как причина, прежде всего, госпитальных инфекций.

 

 

Химическая структура
Оксазолидиноны представляют собой новый класс синтетических антимикробных средств. Открыты ЕЛ. du Pont de Nemours и коллегами в 1987 г. В настоящее время класс представлен несколькими препаратами, находящимися на разных стадиях изучения (табл.2) [2].

 

Таблица 2.
Оксазолидиноны

Препарат

Производитель

Статус

DuP-721

DuPont

Клинически не изучался

DuP-105

DuPont

Клинически не изучался

Eperezolid (U-100592)

Pharmacia & Upjohn

Не изучался после I фазы КИ*

Linezolid (U-100766)

Pharmacia & Upjohn

Зарегистрирован

PNU-177553

Pharmacia & Upjohn

Будущий кандидат

VRC-3808

Versicor

Будущий кандидат

RWJ-334181 или 337813

RW Johnson PRI

Будущий кандидат

AZD2563

AstraZeneca

Будущий кандидат

* Клинические исследования
Для клинических испытаний из двух ранних соединений линезолида и эперзолида, показавших приемлемую безопасность при доклиническом изучении, был выбран линезолид.
Химическая структура линезолида представлена на рисунке 1.

 

 

 

 

Рис. 1. Химическая формула линезолида (зивокс).
Линезолид и стал первым препаратом класса, одобренным FDA в 2000 г., позднее - в Европе и зарегистрированым в РФ под торговым названием Зивокс (Zyvox, производитель Pharmacia).

 

 

Антимикробная активность


Механизм действия
Механизм антимикробного действия линезолида связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других антибиотиков, действующих на белковый синтез, линезолид воздействует на ранних этапах трансляции путем необратимого связывания с 30S- и 508-субъединицей рибосом, в результате чего нарушается процесс образования 708-комплекса и формирование пептидной цепи [4]. Этот уникальный механизм действия препятствует развитию перекрестной резистентности с такими антибиотиками, как макролиды, аминогликозиды, линкозамиды, тетрациклины, хлорамфеникол и стрептограмины.
 

 

Спектр in vitro
Как и большинство антибактериальных препаратов, ингибирующих белковый синтез, оксазолидиноны являются бактериостатиками [5,6]. Бактерицидная активность отмечена для Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens и некоторых штаммов стрептококков, включая Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes [6].
Добавление аминогликозидов не потенциирует бактериостатическую активность линезолида [5].
 

 

Грамположительные микроорганизмы
Активность in vitro линезолида в отношении грамположительных микроорганизмов представлена в таблице 3 [5, 7-11].
 

 

Таблица 3.
Активность линезолида in vitro против грамположительных аэробных патогенов

Микроорганизм

МПК9(), мкг/мл

Микроорганизм

МПК90, мкг/мл

Staphylococcus aureus

 

Streptococcus pyogenes

1-2

MS

1-4

ER

2

MR

1-4

Streptococcus agalactiae

0,5-2

Staphylococcus spp.

 

Enterococcus faecalis

 

MS

0,5-2

VS

1-4

MR

1-2

VR

1-4

Streptococcus pneumoniae

 

Enterococcus faecium

 

PS

0,5

VS

2

PJ/R

0,5-1

VR

2-4

ER

1-2

 

 

MS - метициллин-чувствительный
PS- пенициллин-чувствительный; PI- с промежуточной чувствительностью к пенициллину
ER - эритромицин-резистентный
VS - ванкомицин-чувстсвительный_____________________________     

Стафилококки
Активность линезолида против стафилококков сравнима с ванкомицином. МПКед составляет как для метициллин-чувствительных, так и метициллин-резистентных штаммов S. aureus 1-4 мкг/мл во всех исследованиях [2,5-7,12-13]. Также высокая активность отмечена в отношении коагулазонегативных стафилококков (КоНС), включая метициллин-резистентные штаммы (МПК90 0,25-4 мкг/мл). Линезолид сохраняет активность и в отношении VISA и гликопептид-резистентных коагулазонегативных стафилококков (МПК90 до 4 мкг/мл) [13-15].

Стрептококки
Для всех штаммов стрептококков МПК90 не превышает 4 мкг/мл, особенно активен препарат против S. pneumoniae, в том числе пенициллин-резистентных штаммов (МПК90 0,25-2 мкг/лл) [5,6,10,14]. Линезолид также активен против пневмококков, резистентных к цефтриаксону, эритромицину, клиндамицину, тетрациклинам и хлорамфениколу. Линезолид одинаково активен как против эритромицин-чувствительных, так и резистентных стрептококков.

Энтерококки
Особый интерес предствляет активность линезолида против энтерококков (Е, faecalis, Е. faecium), МПК90 для которых, включая ванкомицин-резистентные штаммы, составляет 0,5-4 мкг/мл [13-15].

Другие грамположительные микроорганизмы
Препарат демонстрируют потенциальную активность против большинства штаммов Bacillus spp., Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae, Leuconostos spp., Pediococcus spp. и Rhodococcus equi, МПК90 для которых не превышает 4 мкг/мл [5,6].

Грамотрицательные микроорганизмы
Линезолид менее активен против грамотрицательных бактерий (табл.4) [6,8,16].

Таблица 4.
Активность линезолида in vitro против грамотрицательных аэробных патогенов

Микроорганизм

МПК90, мкг/мл

Микроорганизм

МПК90, мкг/мл

Haemophilus influenzae

4-16

Enterobacteriaciae

>32

Moraxella catarrhalis

4-8

Pseudomonas spp.

>32

Bordetella pertussis

4

Acinetobacter spp.

>32

Neisseria gonorrhoeae

16

Helicobacter pylori

>32

 

 

Legionella spp.

4-16

 

Так МПК90 для M.catarrhalis составляет 4-8, Н. influenzae - 4-6, Legionella spp. - 8- >16 и N. gonorrhoeae - 16 мкг/мл. Линезолид активен против Pasteurella spp. (включая Р. multocida - МПК9о 2 мкг/мл) и Flavobacterium meningosepticum - 4 мкг/мл.

Линезолид неактивен (МПК>64 мкг/мл) против Enterobacteriaciae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.
Анаэробные микроорганизмы
Активность линезолида против анаэробных бактерий была исследована на ограниченном количестве штаммов. Препарат более активен против грамположительных, чем грамотрицательных анаэробных микроорганизмов (табл.5) [5,8].

 

Таблица 5.
Активность линезолида in vitro против анаэробных патогенов

Микроорганизм

МПК90, мкг/мл

Микроорганизм

МПК90, мкг/мл

Bacteroides fragilis

4

Peptostreptococcus spp.

2

Clostridium difficile

2

Propionibacterium acnes

0,5

C. perfringens

2

Prevotella spp.

2-4

Fusobacterium spp.

8

 

 

 

Другие микроорганизмы
Линезолид активен против Mycobacterium tuberculosis и М. avium [6], что может служить предпосылкой для его применения во фтизиатрии.

 

Действие на факторы вирулентности
Исследования in vitro показали, что линезолид в субингибирующих концентрациях угнетает выработку некоторых факторов вирулентности и S. pyogenes. Концентрации линезолида в 0,5-0,25 МПК ингибируют синтез а-гемолизина, 8-гемолизина и коагулазы S. aureus и снижает продукцию стрептолизина О и ДНА-азы S. pyogenes. Чувствительность к фагоцитозу также возрастала при применении 0,5 МПК линезолида [17].

 

Критерии чувствительности бактерий к линезолиду
Чувствительность к линезолиду определяется МПК <4 мкг/мл, резистентность - МПК >16 мкг/мл [17].

 

Резистентность
Резистентность к линезолиду in vitro развивается очень медленно. Механизм развития резистентности связан с модификацией рибосомальной мишени действия, что реализуется в мутациях гена 23S rRNA [18]. Развитие резистентности не отмечено при экспозиции линезолида в концентрациях 2, 4 и 8 МПК. Частота спонтанных мутаций метициллин-чувствительного S. aureus, MRSA и S. epidermidis не превысила 1-10 [6,12].
Резистентность к линезолиду среди клинических изолятов описана двумя штаммами Е. faecium (МПК возросла с 2 мкг/мл до >16 мкг/мл) после длительной парентеральной терапии (4 и 6 нед.). Риск развития резистентности к линезолиду связывают с длительной терапией, отсутствием дренирования очага инфекции и наличием неудаленных инородных тел [17].

 

Активность in vivo
Линезолид был сравним по эффективности с ванкомицином в отношении метициллин-чувствительных S. aureus, MRSA и метициллин-резистентных КоНС на моделях мышей с интраперитонеальной инфекцией. В отношении S. pyogenes и пневмококков активность линезолида была сопоставима с таковой клиндамицина и амоксициллина. Линезолид был также высоко активен против пенициллин- и цефалолспорин-резистентных пневмококков и S. pyogenes [21]. Показана эффективность линезолида, сравнимая с ванкомицином, на животных моделях эндокардита, вызванного метициллин-чувствительными S. aureus, MRSA и VRE [19]. Показана активность линезолида в отношении S. aureus у мышей с инфекцией мягких тканей [22]. При остром среднем отите линезолид показал хорошую пенетрацию в жидкость среднего уха, где его концентрации составили 81% от сывороточных и вызывал эрадикацию амоксициллин- и эритромицин-резистентных пневмококков у шиншилл [22]. На модели экспериментального менингита у кроликов линезолид показал хорошее проникновение (38±4%) в менингеальные оболочки, снижал число пневмококков в цереброспинальной жидкости, но уступал в эффективности цефтриаксону в отношении пенициллин- чувствительных пневмококков. В отношении же пенициллин-резистентных штаммов бактерицидная активность линезолида значительно превосходила стандартную терапию (цефтриаксон+ванкомицин) [21]. Линезолид был эффективен при аминогликозид- и ванкомицин-резистентных энтерококковых инфекциях на моделях мышей с нейтропенией [19]. Линезолид уменьшал число М. tuberculosis в легких и селезенке мышей, однако уступал в активности изониазиду [20].

 

Фармакокинетический профиль
Линезолид обладает хорошим фармакокинетическим профилем (табл.6) [1,2,17,19,23-25].

 

Таблица 6.
Фармакокинетика линезолида

Параметр

Значение

 

Биодоступиость, %

100

 

Объем распределения, л

40-50

 

Связь с белками, %

31

 

Тmax,Ч

1-2

 

С, мкг/мл

max

min

400 мг р/о*

11,1

3,1

600 мг р/о

21

6,2

600 мг в/в

15,1

3,7

AUC, мкг ч/мл

73-178

 

T 1/2, Ч

р/о

5,5

 

в/в

4,5

 

Экскреция, %

печень

70

 

почки

30

 

Клиренс, общий

100-200 мл/мин

 

почечный

30-50 мл/мин

 

внепочечный

70-150 мл/мин

 

Коррекция дозирования

 

 

печеночная недостаточность

нет

 

почечная недостаточность

нет

 

пожилые

нет

 

Диализ

гемодиализ

200 мг дополнительно после диализа

перитонеальный диализ

Нет данных

 

 

* Через 1 -2 ч после приема при курсовой применении (каждые 12 ч)

 

После орально приема линезолид быстро и полно абсорбируется, прием пищи снижает Сmах на 23% не изменяя площади под кривой концентрация - время [24]. Равновесные сывороточные концентрации, как пиковые, так и конечные, при исследуемых режимах превышают уровни МПК для важнейших грамположительных микроорганизмов.
Изучение внутрилегочной фармакокинетики линезолида показало, что препарат в высокой степени накапливается в эпителии (концентрации 15,5 и 64,3 мкг/мл в сыворотке и жидкости, выстилающей эпителий, соответственно, через 4 ч после введения дозы). Концентрации линезолида в альвеолярных клетках не превышали 2,2 мкг/мл [26]. Линезолид очень хорошо проникает в кожу, мягкие ткани, легкие, сердце, кишечник, печень, мочу, почки и ЦНС. Хорошая пеиетрация отмечена в синовиальную жидкость, кости, желчный пузырь и желчь. Нет данных о трансплацентарном переходе, проникновении в молоко и накоплении в плоде.

 

Линезолид метаболизируется в печени путем окисления с образованием двух неактивных метаболитов. В крови линезолид находится преимущественно в неизмененном виде (90%), 30% препарата элиминируется с мочой, также в неизменном виде.
Поскольку линезолид элиминируется как почечным, так и внепочечным путем, коррекции режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Отмечено наличие постантибиотического эффекта, длительность которого зависит от возбудителя и составляет для S. pneumoniae и S. aureus 3-4 ч и для Staphylococus spp. и Enterococcocus - 0,8 ч [13].
Фармакокинетическим предиктором эффективности лечения линезолидом в исследованиях на животных моделях выявлено время превышения МПК, наилучшая эффективность отмечена при превышении МПК >45% от интервала дозирования [1]. При использовании рекомендуемого режима дозирования по 600 мг каждые 12 ч концентрации препарата, превышающие МПК 4 мкг/мл сохраняются более 75% интервала дозирования и превышают МПК 2 мкг/мл в течение всего 12-часового интервала.

 

Дозы
На основе фармакокинетических данных и уровней МПК in vitro для важнейших грамположительных патогенов рекомендован следующий режим дозирования: 600 мг (орально или внутривенно) каждые 12 часов. Препарат может вводиться в режиме ступенчатой терапии с начальным назначением парентеральной лекарственной формы и последующим переводом на оральную форму после улучшения состояния пациента (как правило на 3-5 день).
При лечении неосложненных инфекций кожи и мягких тканей рекомендуемая доза линезолида - 400 мг каждые 12 ч.
У детей в связи с меньшим Т1/2 (3-4 ч) доза составляет 10 мг/кг каждые 12 ч.

 

Клинические исследования
Клинические исследования линезолида III фазы проведены при лечении инфекций кожи и мягких тканей, а также амбулаторной и госпитальной пневмоний (табл.7) [24,27- 30].

 

Таблица 7.

Клиническая эффективность линезолида в рандомизированных исследованиях III фазы

Инфекция

Лечение

Клиническая эффективность Линезолид Препарат сравнения

MRSA-инфекция

Линезолид 1200 мг в/в+р/о Ванкомицин 2 г в/в

97/103 (94%)

96/110 (87%)

VRE-инфекция
Пневмония

Линезолид 1200 мг Линезолид 400 мг

39/48 (81%)

29/37 (78%)

амбулаторная у госпитализирова нных пациентов

Линезолид 1200 мг в/в
Цефтриаксон 2 г/цефподоксим 400 мг р/о

247/272 (90,8%)

225/254 (88,6%)

амбулаторная

Линезолид 1200 мг р/о Цефподоксим 400 мг р/о

180/201 (89,6%)

187/206 (90,8%)

госпитальная
Инфекция кожи и мягких тканей

Линезолид 1200 мг в/в± азтреонам Ванкомицин 2 г в/в+ азтреонам

71/107 (66,4%)

62/91 (68%)

неосложненная

Линезолид 800 мг р/о Кларитромицин 500 мг р/о

113/124(91%)

114/123 (92,7%)

осложненная

Линезолид 1200 мг р/о Флуклоксациллин 1000 мг р/о

94,4%

85,3%

осложненная

Линезолид 1200 мг в/в+р/о
Оксацилин 8 г в/в/диклоксациллин 2 г р/о

264/298 (88,6%)

259/302 (85,8%)

 

 

Инфекции кожи и мягких тканей

 

Наиболее крупное мультицентровое рандомизированное двойное слепое исследование эффективности и безопасности линезолида по сравнению с оксациллином/диклоксациллином в режиме ступенчатой терапии у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей [31]. Основными выделяемыми патогенами были S. aureus и S. pyogenes. Клиническая эффективность оказалась сходной в обеих группах и составила 88,6% и 85,8%, соответственно в группе линезолида и контрольной группе. Бактериологическая эффективность также не различалась (88% и 86%, соответственно линезолида и препаратов сравнения). Переносимость терапии в обеих группах была хорошая.
Два других исследования III фазы сравнивали эффективность орального линезолида с оральным кларитромицином и флуклоксадиллином у пациентов с неосложненными и осложненными ИКМК [27,28]. При сравнении линезолида и флуклоксациллина у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей клиническая эффективность составила 94% и 85% и бактериологическая - 93% и 89%, соответственно для линезолида и препарата сравнения. Сравнение линезолида с кларитромицином у пациентов с неосложненными инфекциями кожи и мягких тканей показало сходную эффективность (91% и 92,7% в группе линезолида и кларитромицина, соответственно). Бактериологическая эффективность линезолида оказалась 98%.

 

Амбулаторные пневмонии
Эффективность линезолида при лечении амбулаторных пневмоний была исследована в двух сравнительных открытых исследованиях III фазы: у госпитализированных и амбулаторных пациентов [29,30]. У госпитализированных пациентов линезолид сравнивался с цефтриаксоном/цефподоксимом в режиме ступенчатой терапии, у амбулаторных пациентов - с цефподоксимом при оральном приеме обеих препаратов.
Клиническая и бактериологическая эффективность линезолида составила 90% и 89% в сравнении с 88% и 90% в группе цефалоспоринов.
Линезолид был более эффективен, чем цефалоспорины в подгруппах госпитализированных пациентов с амбулаторными пневмониями, осложненными пневмококковой бактериемией (93% в сравнении с 69,6%).

 

Госпитальные пневмонии
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом исследовании линезолид сравнивали с ванкомицином при лечении нозокомиальной пневмонии [32]. В обеих группах изначально добавлялся азтреонам до уточнения этиологии инфекции, больные с грамотрицательной монокультурой из исследования исключались. Клиническая эффективность составила 66,4% в lpynne линезолида и 68,1% в группе ванкомицина, бактериологическая - 67,9% и 71,8%, соответственно, что достоверно не различалось. Бактериологическая эффективность при стафилококковой этиологии не зависела от метициллин-чувствительности (табл. 8).

 

Таблица 8.
Бактериологическая эффективность линезолида в сравнении с ванкомицном у пациентов с госпитальной пневмонией

Патоген

Линезолид 600 мг в/в каждые 12 ч

Ванкомицин 1 г в/в каждые 12 ч

S. aureus

25/41 (61%)

15/23 (65%)

MRSA

15/23 (65%)

7/9 (78%)

Streptococcus pneumoniae

9/9 (100%)

9/9 (100%)

 

 

MRSA-инфекции

В одном рандомизированном мультицентровом открытом исследовании III фазы было проведено сравнение эффективности линезолида и ванкомицина при лечении инфекций, вызванных [24].

В исследование включались госпитализированные пациенты с бактериаемией, инфекциями кожи и мягких тканей, мочевыми инфекциями, эндокардитом правых отделов сердца или пневмонией, вызванными метициллин-резистентными стафилококками. К критериям исключения относился эндокардит левых отделов сердца, инфекции ЦНС и остеомиелит.
Клиническая эффективность среди пациентов, леченных линезолидом и окончивших исследование в полном соответствии с протоколом, оказалась выше и составила 97/103(94%) в сравнении с 96/110 (87%) в группе ванкомицина. Бактериологическая эффективность оказалась сопоставимой: 71,9% и 72,6%, соответственно. Клиническая и бактериологическая эффективность при различных нозологических формах оказалась сходной.

 

VRE-инфекции
Эффективность линезолида при разных режимах дозирования при инфекциях кожи и мягких тканей и мочевых инфекциях, вызванных VRE у госпитализированных больных было исследовано в мультицентровом, рандомизированном двойном-слепом иследовании (табл. 9) [2,27].

 

Таблица 9.
Эффективность* линезолида при VRE-инфекции

Инфекция

Эффективность линезолида при введении каждые 12 ч

 

600 мг (п=79)

200 мг
(П~66)

Все

39/58 (67%)

24/46 (52%)

Все+бактериемия

10/17 (59%)

4/14 (29%)

Бактериемия с неуточненным очагом

5/10 (50%)

2/7 (29%)

Кожи и мягких тканей

9/13 (69%)

5/5 (100%)

Мочевая

12/19 (63%)

12/20 (60%)

Пневмония

2/3 (67%)

0/1

Другие (абсцесс печени, панкреатит, катетер-ассоциированная инфекция)

11/13(85%)

5/13(39%)

* Анализ всех пациентов, включенных в исследование

 

 

Клиническая эффективность среди больных закончивших исследование по протоколу составила 81% при лечениии линезолидом в дозе 1200 мг/сут и 78% при использовании дозы 400 мг/сут, бактериологическая эффективность - 88% и 62,2%, соответственно.
Эффективность линезолида в отношении VRE была также изучена в ряде небольших сравнительных исследований у пациентов с онкопатологией, пересадкой костного мозга, интраабдомиальными инфекциями [27]. Клиническая эффективность линезолида составляла от 75,6% до 87,6%, бактериологическая - от 72,7% до 90,8%.
Применение линезолида при энтерококковых эндокардитах ограничено бактериосгатическим действием в отношении возбудителя.

 

Переносимость и безопасность
Линезолид показывает хорошую переносимость, как при оральном, так и при внутривенном применении. Наиболее часто отмечаются нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, окрашивание языка), головная боль и кожная сыпь. Обычно, эти проявления нетяжелые по интенсивности и
10
недлительные. В клинических исследованиях были выявлены следующие нежелательные явления (табл. 10) [24].

 

Таблица 10.
Нежелательные явления при применении линезолида, встречающиеся с частотой > 0,1%

Реакция

Частота встречаемости

 

 

1 - < 10%

0,1 - < 1%

Общие

Головная боль, кандидоз (преимущественно оральный и вагинальный)

Абдоминальная боль, озноб, слабость, лихорадка, боль в месте инъекции, флебиты/тромбофлебиты

Г ематологические

 

Эозинофшшя, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

Печеночные

Функциональные отклонения

 

Неврологические

 

Головокружение, гипостезии, бессоница, парестезии

Органы чувств

Металлический привкус во рту

Нечеткость зрения, звон в ушах

Кардиоваскулярные

 

Г ипертензия

Желудочно-кишечные

Диарея, тошнота, рвота

Запор, сухость языка, диспепсия, гастрит, глоссит, жажда, панкреатит, стоматит, изменение окраски языка

Кожные

 

Дерматиты, потливость, кожный зуд, сыпь

Мочеполовые

 

Вульвовагиниты, полиурия

Лабораторные отклонения биохимия

Повышение ACT, АЛТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, мочевины, КФК, липазы, амилазы или глюкозы после еды. Снижение общего белка, альбумина, хлоридов или кальция. Повышение или снижение калия или бикарбоната.

Повышение общего билирубина, креатинина, хлоридов или кальция. Снижение глюкозы после еды. Повышение или снижение хлоридов.

Г ематология

Повышение нейтрофилов или эозинофилов. снижение гемоглобина, гематокрита или эритроцитов. Повышение или снижение тромбоцитов или нейтрофилов.

Повышение ретикулоцитов. Снижение нейтрофилов.

В клинических исследованиях II/III фазы частота нежелательных явлений практически не отличалась при применении линезолида и препаратов сравнения (табл. 11) [1].

 

 

Таблица 11.
Частота нежелательных явлений в клинических исследованиях или фазы

Нежелательное явление

Частота, %

 

Линезолид
(п=2563)

Препарат!; сравнения (п=2001)

Диарея

8,3

6,3

Головная боль

6,5

5,5

Тошнота

6,2

4,6

Рвота

3,7

2,0

Бессонница

2,5

1,7

Запор

2,2

2,1

Сыпь

2,0

2,2

Г оловокружение

2,0

1,9

Лихорадка

1,6

2,0

 

 

Обратимая тромбоцитопения отмечена в среднем у 2,4% пациентов (0,3-10%), в большинстве случаев при применении линезолида более 2 недель [24]. Это послужило появлению рекомендации еженедельного контроля количества тромбоцитов у пациентов с риском развития гематологических осложнений, включая предшествующую тромбоцитопению, совместный прием лекарственных средств, влияющих на количество или функцию тромбоцитов и прием линезолида более 2 недель.
Линезолид отнесен к категории С риска применения лекарственных средств у беременных и может применяться только в клинических ситуациях, когда потенциальная польза превышает возможный риск применения.

 

Микробиологические ПЭ
Частота развития желудочно-кишечных осложнений при применении линезолида, связанных с избыточным размножением С. difficile была изучена у 2046 пациентов, включенных в семь сравнительных исследований. В качестве препаратов сравнения использовались ванкомицин, кларитромицин, цефтриаксон, цефподоксим, оксациллин и диклоксациллин (2001 пациент в группе сравнения). Частота указанного нежелательного явления составила 0,2% и 0,4% в группе линезолида и в контрольной группе, соответственно [33].

 

 

Лекарственные взаимодействия
Линезолид является обратимым неселективным ингибитором моноаминоксидазы, поэтому может взаимодействовать с адренергическими средствами, такими как допамин, эпинефрин и серотонинергическими препаратами. При совместном приеме возможно повышение прессорного ответа на допаминергические, вазопрессорные или симпатомиметические препараты, что требует снижения дозы [24]. Оральная суспензия линезолида содержит фенилалин, поэтому следует избегать ее назначения пациентам с фенилкетонурией.
Информация о препарате содержит рекомендацию не назначать линезолид пациентам, принимающим ингибиторы моноаминоксидазы А и В или принимавшим эти препараты последние 2 недели. Линезолид не рекомендуется назначать пациентам со следующими сопутствующими заболеваниями (1) или при сопутствующей терапии следующими препаратами (2), при отсутствии возможности тщательного наблюдения за больным с мониторировнием артериального давления:
(1) неконтролируемая гипертония, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, депрессия, шизоаффективные нарушения, эпилептический статус
(2) ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики (включая бронходилататоры), вазопрессоры, допаминергические, петидин и бусперон.

 

 

Показания к назначению
Линезолид (таблетки, препарат для внутривенного введения и суспензия для орального приема) зарегистрирован для следующих показаний:
• ванкомицин-резистентная инфекция Е. faecium
• госпитальная пневмония, вызванная метициллин-чувствительным S. aureus
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные S. pyogenes, S. agalactiae, метициллин-чувствительным S. aureus и MRSA
• неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные S. pyogenes и метициллин-чувствительным S. aureus
• амбулаторная пневмония, вызванная пенициллин-чувствительными S. pneumoniae и метициллин-чувствительным S. aureus.
Ограничение показаний только чувствительными штаммами стафилококков и пневмококков связано с ограниченным числом пациентов с резистентными возбудителями, включенными в клинические исследования.

 

 

Заключение
Оксазолидиноны, представленные в настоящее время линезолидом, зарекомендовали себя перспективным классом и дополнили современный арсенал антимикробных средств. Уникальная мишень действия в рибосомальном цикле белкового синтеза обусловила отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антибиотиков. Спектр действия включает основные грамположительные патогены, в том числе такие проблемные возбудители как метициллин- и гликопептид-резистентные стафилококки, пенициллин- и макролид-резистентные пневмококки и гликопептид- резистентные энтерококки.
Линезолид обладает блестящим фармакокинетическим профилем. Препарат представлен как парентеральной так и пероральной лекарственными формами и имеет 100% биодоступность.
Активность in vitro и in vivo, а также клинические исследования доказали эффективность линезолида при инфекциях кожи и мягких тканей, госпитальной и внебольничной пневмонии (в комбинации с антибиотиками, активными в отношении грамотрицательных микроорганизмов) и инфекциях, вызванных ванкомицин- резистентными энтерококками.
Возможность использования линезолида в режиме ступенчатой терапии со сменой начального парентерального введения на оральный прием, обуславливает фармакоэкономические преимущества препарата как альтернативы ванкомицину.
Профиль безопасности линезолида не отличается от традиционных широко используемых антибиотиков.
Учитывая высокую активность линезолида в отношении проблемных патогенов, препарат не должен использоваться в качестве первого выбора у пациентов с нетяжелой внебольничной пневмонией и неосложненными инфекциями кожи и мягких тканей из-за риска развития резистентности. Прежде всего, это препарат для тяжелых или осложненных инфекций, вызванных потенциально резистентными микроорганизмами.

 

 

ЛИТЕРАТУРА
1. Norrby R. Linezolid - a review of the first oxazolidinone. Exp Opin Pharmacother 2001; 2(2): 93-302.
2. Diekema DJ, Jones RN. Oxazolidinone antibiotics. Lancet 2001; 358; 1975-82.
13
3. Brickner SJ, Hutchinson DK, Barbachyn MR et al. Synthesis and antibacterial activity of U-100592 and U- 100766, two oxazolidinone antibacterial agents for the potential treatment of multi-drug resistant Gram-positive bacterial infections. J Med Chem 1996; 39:673-679.
4. Shinabarger DL, Marotti KR, Murray RW et al. Mechanism of action of the oxazolidinones: effects of linezolid and eperezolid on translation reactions. Antimicrob Agents Chemother 1997,41:2132-2136.
5. Jones RN, Johson DM, Erwin ME. In vitro antimicrobial activities and spectra of U-100592 and U-100766 two novel fluorinated oxazolidinones. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:720-726.
6. Zurenko GE, Yagi BH, Schaadt RD et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:839-845.
7. Jorgensen JH, McElmeel ML, Trippy CW. In vitro activities of the oxazolidinones U-100592 and U-100766 against Staphylococcus aureus and coagulase-negative Staphylococcus species. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:465-467.
8. Goldtsein EJC, Citron DM, Meeriam CV. Linezolid activity compared to those of selected macrolides and other agents against aerobic and anaerobic pathogens isolated from soft tissue bite infections in humans. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1469-1474.
9. Wise R, Andrews JM, Boswell FJ et al. The in-vitro activity of linezolid and tentative breakpoints. J Antimicrob Chemother 1998; 42:721-728.
10.  Mason EO, Jr., Lamberth LB, Kaplan SL. In vitro activities of oxazolidinones U-100592 and U-100766 against penicillin-resistant and cephalosporin-resistant strains of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:1039-1040.
11.  Eliopulos GM, Wennersten CB, Gold HS et al. In vitro activities of new oxazolidinones antimicrobial agents against enterococci. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:1745-1747.
12.  Kaatz GW, Seo SM. In vitro activities of oxazolidinone compounds. U100592 and U100766 against Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:799-801.
13.  Rybak MJ, Cappelletty DM, Moldovan T et al. Comparative in vitro activities and postantibiotic effects of the oxazolidinone compounds eperezolid (PNU-100592) and linezolid (PNU-100766) versus vancomycin against Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococci, Enterococcus faecalis, and Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:721-724.
14.  Noskin GA, Siddiqui F, Stosor V et al. In vitro activities of linezolid against important Gram-positive bacterial patogens including vancomycin-resistant enterococci. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 2059-2062.
15.  Rybak MJ,.Hershberger E, Moldovan T et al. In vitro activities of daptomycin, vancomycin, linezolid and quinopristin-dalfopristin against staphylococci and enterococci, including vancomycin-intermediate and strains. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:1062-1066.
16.  Schulin T, Wenersten CB, Ferraro MJ et al. Susceptibilities of Legionella spp. to newer antimicrobial in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:1520-1523.
17.  Marchese A, Schito GC. The oxazolidinones as a new family of antimicrobial agent. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl. 4): 66-74.
18.  Murray RW, Schaadt RD, Zurenko GE. Ribosomes from an oxazolidinone- resistant mutant confer resistance to eperezolid in a Staphylococcus aureus cell-free transcription-translation assav. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:947-950.
19.  Clemett D, Markham A. Linezolid. Drugs 2000; 59(4):815-827.
20.  Cynamon MH, Klemens SP, Sharpe CA et al. Activities of several novel oxazolidinones against Mycobacterium tuberculosis in a murine model. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1189-1191.
21.  Ford CW, Hamel JC, Wilson DM et al. In vivo activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antimicrobial agents, against experimental bacterial infections. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 1508- 1613.
22.  Pelton SI, Figuera M, Albut R et al. Efficacy of linezolid in experimental otitis media. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 654-657.
23.  Diekema DJ, Jones RN. Oxazolidinones: a review. Drugs 2000; 59: 7-16.
24.  Bouza E, Munoz P. Linezolid: pharmacokinetic characteristics and clinical studies. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl. 4): 75-82.
25.  Herndershof PE, Jungbluth GL, Cammarata SK et al. Pharmacokinetics of linezolid in patients with liver disease. J Antimicrob Chemother 1999; 44(Suppl. A):55. Abstract.
26.  Conte JE Jr, Golden JA, Kipps JE et al. Intrapulmonary pharmacokinetics of linezolid. The 40th ICAAC. Toronto, Canada 2000. Abstract No. 659.
27.  Molinari M, Mangano R, Gough M et al. Linezolid in the treatment of streptococcal skin and soft tissue infections: combined results from three Phase III trials. Clin Microbiol Infect. 2000; 6(Suppl, 1):64. Abstract
28.  Duvall S, Bruss J, Todd W et al. Linezolid in the treatment of staphylococcal skin and soft tissue infections: combined results from three Phase III trials. Clin Microbiol Infect 2000; 6(Suppl. 1):64. Abstract.
29.  Cammarata SK, San Pedro GS, Timm JA et al. Comparison of linezolid versus ceftriaxone/cefpodoxime in the treatment of hospitalized patients with community acquired pneumonia:European results. Clin Microbiol Infect 2000; 6(Suppl. 1): 136. Abstract.
30.  Cammarata SK, Standford H, Todd WM et al. Linezolid eradicates common pathogens in community-acquired pneumonia. Clin Microbiol Infect 2000; 6(Suppl. 1): 136. Abstract.
31.  Stevens DL, Smith LG, Bruss JB et al. Randomized comparison of linezolid (PNU-100766) versus oxacillin- dicloxacillin for treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 3408-3413.
32.  Rubinstein E, Cammarata SK, Oliphant T et al. Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: a randomized, double-blind multicenter study. Clin Infect Dis 2001; 32: 402-412.
33.  Cammarata SK, Le V, Oliphant TH et al. Incidence of Clostridium difficile related complications during clinical trials of linezolid, an oxazolidinone. The 40th ICAAC. Toronto, Canada 2000. Abstract 2132.

Препараты_таксономия: 

Все права защищены. Копирование материалов возможно только с разрешения администрации сайта.