Аминогликозиды

Аминогликозиды – один из ранних классов антибиотиков. Впервые аминогликозид (стрептомицин) было получено в 1944 году. На сегодняшний день существует 3 поколения антибиотиков данной группы: 1 поколение – стрептомицин, неомицин, канамицин; 2 поколение – гентамицин, тобрамицин, нетилмицин; 3 поколение – амикацин.

В основном аминогликозиды используются в лечении инфекционного эндокардита и нозокомиальных инфекций, спровоцированных аэробными грамотрицательными возбудителями. Лечение туберкулеза осуществляется путем приема стрептомицина и канамицина. Неомицин более токсичен, чем другие аминогликозиды, поэтому его применяют исключительно местно и внутрь.

У аминогликозидов проявляется потенциальная ототоксичность и нефротоксичность; при приеме аминогликозидов существует риск возникновения нервно-мышечной блокады. Однако при учете факторов риска, при коротких курсах терапии и ТЛМ, при однократном введении всей суточной дозы степень проявления НР может быть уменьшена.

Механизм действия

Аминогликозиды характеризуются бактерицидным действием, связанным с нарушением синтеза белка рибосомами. Максимальная концентрация аминогликозидов в сыворотке крови влияет на степень их антибактериальной активности. Совместное использование с цефалоспоринами или пенициллинами порождает синергизм по отношению определенных грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов.

Круг активности

Аминогликозиды II и III поколения отличаются дозозависимой бактерицидной активностью по отношению к грамотрицательным микроорганизмам семейства Enterobacteriaceae - Serratia spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., E.coli и т.д., - а также к неферментирующим грамотрицательным палочкам - Acinetobacter spp., P.aeruginosa. Активность аминогликозидов проявляется по отношению стафилококков (исключение – MRSA). На M.tuberculosis влияют канамицин и стрептомицин. Амикацин лучше применять в отношении M.avium, а также других атипичных микобактерий. На энтерококки оказывают действие гентамицин и стрептомицин. Стрептомицин также применяют при лечении бруцеллеза, туляремии и чумы. 

Препараты группы аминогликозидов не влияют на анаэробы (Clostridium spp., Bacteroides spp. и т.д.), B.cepacia, S.maltophilia, S.pneumoniae. Более того, сопротивление B.cepacia, S.maltophilia и S.pneumoniae на действие аминогликозидов может помочь идентифицировать данные микроорганизмы.

Не установлена клиническая эффективность при лечении инфекций, которые вызваны легионеллами, сальмонеллами, шигеллами, гемофилами, даже несмотря на доказанную активность аминогликозидов (in vitro) по отношению данных возбудителей.

Фармакокинетика

В связи с тем, что аминогликозиды почти не всасываются при пероральном приеме, все антибиотики данной группы, кроме неомициина, применяют парентерально. Полное и быстрое всасывание наблюдается при в/м введении препаратов. Спустя 0,5-1,5 ч после окончания введения в/м и через 30 мин после в/в инфузии развиваются пиковые концентрации.

Предельные концентрации аминогликозидов зависят от объема распределения, поэтому у разных пациентов они варьируют. В свою очередь масса тела, объем жировой ткани и жидкости, состояние пациента влияют на объем распределения. К примеру, пациенты с обширными ожогами, асцитом (др. греч. – водянка) характеризуются повышенным объемом распределения аминогликозидов. И наоборот, мышечная дистрофия и дегидратация способствуют его уменьшению.

Распределение аминогликозидов осуществляется во внеклеточной жидкости (в том числе в сыворотке крови, экссудате абсцессов, асцитической, перикардиальной, плевральной, синовиальной, перитонеальной и лимфатической жидкостях). Аминогликозиды отличаются способностью создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: легких, печени, почках – их накопление происходит в корковом веществе. В грудном молоке, желчи, бронхиальном секрете и мокроте отмечаются низкие концентрации. Наблюдается плохая проходимость аминогликозидов через гематоэнцефалический барьер. Воспаление мозговых оболочек способствует некоторому увеличению проницаемости. У взрослых в СМЖ достигаются менее высокие концентрации, чем у новорожденных.

Аминогликозиды не метаболизируются, их вывод осуществляется почками методом клубочковой фильтрации в том виде, в котором они поступили в организм, при этом в моче наблюдаются высокие концентрации. На скорость выделения (экскреции) влияют возраст, функции почек, а также сопутствующие патологии пациента. Больные с лихорадкой отмечают увеличение экскреции, и, наоборот, ее замедление наблюдается в случае понижения функции почек. Также может замедляться экскреция у пожилых людей в итоге уменьшения клубочковой фильтрации. Все аминогликозиды характеризуются следующим периодом полувыведения: у взрослых с нормальной работой почек 2-4 часа, у детей 2,5-4 часа, у новорожденных 5-8 часов. Почечная недостаточность продляет период полувыведения до 70 часов и более.

Нежелательные реакции

Побочное влияние на почки: про нефротоксический эффект могут свидетельствовать понижение клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина в сыворотке крови, существенное уменьшение или увеличение количества мочи, повышенная жажда. Факторами риска являются одновременный прием других нефротоксичных ЛС (циклоспорин, петлевые диуретики, ванкомицин, полимиксин В, амфотерицин В), продолжительные курсы лечения, повышенные дозы, пожилой возраст, первоначальные нарушения функции почек. Для контроля следует делать повторные клинические анализы мочи, каждые 3 дня определять креатинин сыворотки крови, а также рассчитывать клубочковую фильтрацию (если данный показатель уменьшается на половину, то требуется отмена приема аминогликозида).

Побочное влияние на нервную систему: в случае применения стрептомицина могут наблюдаться парестезии или онемения в области лица и ротовой полости, а также ощущение жжения; судороги, парестезии, подергивание мышц, сонливость, общая слабость организма, головная боль.

Нервно-мышечная блокада: может возникнуть угнетение дыхания (возможен полный паралич дыхательных мышц). Риск наступает через одновременный прием миорелаксантов, в связи с нарушениями работы почек, а также из-за исходных неврологических заболеваний (миастения, паркинсонизм). Помощь оказывается путем введения в/в кальция хлорида или же антихолинэстеразных ЛС.

Вестибулотоксичность: могут возникнуть головокружение и нарушения координации движений. Риск связан с пожилым возрастом пациента, исходными вестибулярными расстройствами, высокими дозами и продолжительным курсом лечения. Профилактика осуществляется путем контроля функции вестибулярного аппарата (в т.ч. методом проведения специальных проб).

Ототоксичность: могут наблюдаться ощущение заложенности, звон или шум в ушах, а также возможно понижение слуха. Риск наступает в связи с пожилым возрастом пациента, исходными нарушениями слуха, повышенными дозами, продолжительным курсом лечения, параллельным приемом др. ототоксичных ЛС. Профилактика осуществляется путем контроля слуховой функции (в т.ч. проведения аудиометрии).

Местные реакции: в редких случаях – возникновение флебита при введении в/в.

Аллергические реакции: в редких случаях – сыпь и т.д.

Показания

Специфическая терапия:
- туберкулез (канамицин, стрептомицин);
- бруцеллез (стрептомицин);
- туляремия (гентамицин, стрептомицин);
- чума (стрептомицин).

Местная терапия:
- глазные инфекции – кератит и бактериальный конъюнктивит.

Эмпирическая терапия (зачастую применение аминогликозидов осуществляется в сочетании с антианаэробными препаратами, гликопептидами или β-лактамами – зависимо от предполагаемого вида возбудителя):
- септический артрит;
- посттравматические или послеоперационные остеомиелиты;
- диабетическая стопа;
- инфекции органов малого таза;
- интраабдоминальные инфекции;
- пиелонефрит;
- нозокомиальная пневмония (в т.ч. вентиляционная);
- лихорадка у пациентов, страдающих нейтропенией;
- послеоперационные и посттравматические менингиты;
- инфекционный эндокардит;
- сепсис неясной этиологии.

Профилактика антибиотиком:
- деконтаминация кишечника перед проведением плановой операции на толстой кишке (канамицин или неомицин сочетают с эритромицином).

Запрещается использовать аминогликозиды для лечения внебольничной пневмонии как в стационарных, так и в амбулаторных условиях, поскольку данная группа антибиотиков неактивна в отношении пневмококка – основного возбудителя. Терапия нозокомиальной пневмонии осуществляется путем парентерального приема аминогликозидов. Клиническая активность не повышается при введении препарата эндотрахеально, так как фармакокинетику аминогликозидов сложно предсказать.

Аминогликозиды клинически неэффективны по отношению возбудителей, локализация которых происходит внутри клетки, поэтому их назначать для терапии (и парентрально, и перорально) сальмонеллезов и шигеллезов нецелесообразно.

Аминогликозиды не рекомендуется применять местно при лечении инфекций кожи – у микроорганизмов формируется резистентность в ускоренном темпе.

Аминогликозиды не рекомендуется применять при лечении неосложненных инфекций МВП (кроме случаев, когда наблюдается устойчивость возбудителя к др., менее токсичным антибиотикам).

Аминогликозиды также не следует применять для монотерапии стафилококковых инфекций, поскольку известны другие эффективные антистафилококковые ЛС с меньшей токсичностью.

В связи с выраженной токсичностью аминогликозидов следует избегать использования для ирригации брюшной полости и проточного дренирования.

Правила дозирования аминогликозидов

Взрослые пациенты могут принимать препарат двумя режимами назначения: традиционным - введение аминогликозида осуществляется 2-3 раза/сутки (к примеру, нетилмицин, тобрамицин и гентамицин – 2-3 раза в сутки, амикацин, канамицин и стрептомицин вводят 2 раза), однократным введением всей суточной дозы.

При однократном введении всей суточной дозы антибиотика группы аминогликозидов оптимизируется терапия препаратами данной группы. Как показали многократные клинические испытания, если осуществлять терапию аминогликозидом методом однократного введения всей дозы, рассчитанной на 1 сутки, сразу, то эффект получаем тот же, как и при традиционном методе, но с менее выраженной нефротоксичностью. К тому же если вводить суточную дозу однократно, то можно уменьшить экономические затраты. Но такой режим назначения ЛС-аминогликозидов нельзя использовать в случае лечения инфекционного эндокардита.

При выборе дозы аминогликозидов нужно учитывать массу тела пациента, работу почек, локализацию и тяжесть инфекции.

В случае парентерального введения дозы всех антибиотиков-аминогликозидов рассчитываются на 1 кг веса пациента. Для пациентов с массой тела больше от идеальной на 25 % производится коррекция дозы, поскольку аминогликозиды плохо распределяются в жировой ткани – рассчитанная на фактическую массу тела суточная доза подлежит эмпирическому снижению на 25 %. Истощенные пациенты, наоборот, получают дозу + 25 % сверху.

В случае лечения менингита, сепсиса, пневмонии, а также других тяжелых инфекций назначаются максимально допустимые дозы аминогликозидов. В случае лечения инфекций МВП следует назначать средние дозы или минимальные. Для людей пожилого возраста не допускается назначение максимальных доз.

Пациенты, страдающие почечной недостаточностью, должны получать пониженные дозы путем увеличения интервала между введениями либо же путем уменьшения разовой дозы.

Терапевтический лекарственный мониторинг. Из-за нестабильности фармакокинетики аминогликозидов (поддается влиянию различных факторов) достижение наивысшего клинического эффекта с одновременным уменьшением рисков развития НР осуществляется путем проведения терапевтического лекарственного мониторинга. При этом в сыворотке крови определяются остаточные и пиковые концентрации аминогликозидов. Пиковые концентрации наступают спустя 60 мин после введения в/м или через 15-30 мин после введения в/в; они влияют на эффективность терапии; в обычном режиме дозирования составляют не менее 6-10 мкг/мл (для нетилмицина, тобрамицина и гентамицина) и более 20-30 мкг/мл (для амикацина и канамицина). Остаточные концентрации (измеряются перед следующим введением) говорят о степени кумуляции аминогликозидов; благодаря остаточным концентрациям можно контролировать безопасность терапии; составляют менее 10 мкг/мл для амикацина и канамицина, менее 2 мкг/мл для нетилмицина, тобрамицина и гентамицина. Пациенты, страдающие тяжелыми инфекциями и имеющие различные другие факторы риска токсического действия аминогликозидов, должны в первую очередь столкнуться с проведением ТЛМ. Контроль остаточной концентрации аминогликозидов должен осуществляться в случае назначения суточной дозы в режиме однократного введения.

Противопоказания

Аллергические реакции на препараты группы аминогликозидов.

Предупреждения

Беременность. Поскольку аминогликозиды проходят через плаценту, то могут оказывать на плод  нефротоксическое действие. Существуют сведения о том, что была развита двухсторонняя врожденная глухота у детей, матерям которых назначали аминогликозиды в период беременности (тобрамицин, стрептомицин). Назначение аминогликозидов беременным допускается исключительно по жизненным показаниям.

Кормление грудью. Поскольку аминогликозиды в низких концентрациях могут проникать в грудное молоко, то могут влиять на микрофлору кишечника ребенка, питающегося молоком матери.

Запрещается применения неомицина кормящим матерям, поскольку факт о безопасности использования препарата в лактационный период не доказан. Следует быть осторожными при назначении других аминогликозидов в данный период.

Педиатрия. В случаях назначения повышенных доз грудным детям было отмечено угнетение ЦНС (ступор, вялость ребенка, глубокое угнетение дыхания или даже кома). Необходимо быть осторожными при использовании антибиотиков-аминогликозидов у новорожденных или недоношенных детей. В связи с понижением функции почек выявлен более длительный период полувыведения, в результате чего аминогликозиды могут накапливаться и оказывать токсическое действие.

Гериатрия. Пациенты пожилого возраста должны принимать аминогликозиды исключительно в случае невозможности назначения менее токсичных антибиотиков. Дозировка аминогликозидов определяется в соответствии с возрастом, функцией почек и массой тела. Не рекомендуется назначать максимальные дозы. Пожилые люди даже с нормальной функцией почек могут жаловаться на нарушение слуха, поэтому необходимо держать под контролем работу органа слуха, включая проведение аудиометрии.

Неврологические заболевания. Паркинсонизм, миастения и ботулизм – болезни с повышенным риском развития тяжелой нервно-мышечной блокады (с целью купирования применяются антихолинэстеразные препараты или кальция хлорид внутривенно). В случае поражения VIII пары черепно-мозговых нервов существует риск развития вестибулярных и слуховых расстройств. Следует держать под контролем данные показатели.

Ботулизм. С целью предотвращения развития риска возникновения тяжелой нервно-мышечной блокады (для купирования) применяют антихолинэстеразные препараты или кальция хлорид.

Нарушение функции почек. В случае почечной недостаточности значительно увеличивается период полувыведения аминогликозидов. Это связано с тем, что антибиотики данной группы выводятся из организма с помощью почек в неизменном виде. При расчете доз следует учитывать снижение клиренса креатинина, а также если есть возможность, то проводить терапевтический лекарственный мониторинг.

Аллергия. Как правило, аллергия бывает перекрестной ко всем аминогликозидам.

Лекарственные взаимодействия

Запрещается смешивание в одной инфузионной системе или в одном шприце аминогликозид и β-лактамные антибиотики или гепарин – наблюдается физико-химическая несовместимость.

При одновременном приеме средств, предназначенных для ингаляционного наркоза, магния сульфата, опиоидных анальгетиков, переливании большого количества крови с цитатными консервантами наблюдается усиление нервно-мышечной блокады.

Одновременный прием аминогликозидов и других нефро- и ототоксичных препаратов (ванкомицина, фуросемида, этакриновой кислоты, амфотерицина В, полимиксина В), а также нескольких аминогликозидов одновременно приводит к усилению токсических эффектов.

Замедление скорости выведения аминогликозидов может происходить при приеме с индометацином, фенилбутазоном и другими НПВС, нарушающими почечный кровоток.

Информация для пациентов

В случае проведения терапии аминогликозидами следует обращать внимание на любые изменения со стороны мочеполовой системы, вестибулярного аппарата или органов слуха. Если появляется шум в ушах или звон, понижение слуха, головокружение, нарушения координации движений или неустойчивость, заметное уменьшение или увеличение количества мочи, повышенная жажда, то следует проконсультироваться с врачом.

Необходимо соблюдать правила использования лек. форм для применения местно.